Neurobiología y etiología

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Neurobiología y etiología

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Neurobiología y etiología

Index
  1. Neurobiología y etiología
  2. Introducción a la neuroanatomía
  3. Organización del sistema nervioso
  4. Neuronas
  5. Regiones anatómicas del encéfalo
  6. Cerebro
  7. Lóbulos del cerebro
  8. Transmisión neurosináptica
  9. Neurotransmisión
  10. La sinapsis
  11. Proceso de neurotransmisión química
  12. Neurotransmisores
  13. Algunos neurotransmisores y receptores importantes
  14. Serotonina
  15. Noradrenalina
  16. Dopamina
  17. Glutamato
  18. GABA: ácido gamma-aminobutírico
  19. Hipótesis sobre las causas subyacentes de depresión
  20. Factores neuroquímicos: la hipótesis de las monoaminas
  21. Factores neuroquímicos: la hipótesis de las monoaminas
  22. Serotonina
  23. Noradrenalina
  24. Dopamina
  25. Glutamato
  26. GABA
  27. Conectividad funcional de neuronas serotoninérgicas (5-HT), noradrenérgicas (NA) y dopaminérgicas (DA) y sus objetivos postsinápticos
  28. Anomalías cerebrales funcionales
  29. Anomalías encefálicas estructurales (I)
  30. Anomalías encefálicas estructurales (II)
  31. Estrés y depresión
  32. Neuroinflamación
  33. La hipótesis de las “citocinas”
  34. Factores genéticos
  35. Estudiar la genética de la depresión
  36. GWAS (estudios de asociación de todo el genoma) del TDM
  37. Datos masivos y el potencial de la genética personal
  38. Factores ambientales
  39. Factores ambientales y TDM
  40. Experiencias adversas en la infancia
  41. Acontecimientos de vida estresantes
  42. La hipótesis de los “cuatro impactos”
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Neurobiología y etiología
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Introducción a la neuroanatomía
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Organización del sistema nervioso
Información
Referencias

Para comprender los trastornos psiquiátricos, es importante tener un buen conocimiento de la estructura normal y la función del sistema nervioso. El sistema nervioso central (SNC; encéfalo, médula espinal) y el sistema nervioso periférico (SNP) están compuestos por neuronas y células gliales (a veces llamadas neuroglias), como se explica en la diapositiva.[Tortora & Derrickson, 2009; Martin, 2003]

 

Tortora GJ, Derrickson B. Principles of Anatomy and Physiology. 12th Edition. John Wiley & Sons, 2009.

Martin JH. Neuroanatomy Text and Atlas. 3rd Edition. McGraw-Hill, 2003.

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Neuronas
Información
Referencias

La neurona constituye la unidad funcional del sistema nervioso; hay más de 100 000 millones de neuronas en el encéfalo.[Purves, Augustine, & Fitzpatrick et al., 2008; Martin 2003] Cada neurona tiene la capacidad de interactuar e influir en muchas otras células, lo que crea un sistema complejo e intrincado.[Purves, Augustine, & Fitzpatrick et al., 2008] Hay varias clases diferentes de neuronas: en la diapositiva se muestra una neurona simplificada, junto con la explicación de las diversas partes que la componen.[Martin 2003]

Aunque existen diferentes tipos de células nerviosas, las complejidades del comportamiento humano no surgen de la especialización de los distintos tipos de neuronas, sino de la asociación de muchísimas neuronas en circuitos anatómicos coherentes y precisos.[Kandel, Schwartz & Jessell, 2000] De esta forma, células nerviosas con propiedades similares pueden efectuar diversas funciones distintas, dependiendo de cómo están interconectadas.[Kandel, Schwartz & Jessell, 2000]

Neurotransmisores: sustancias químicas en el sistema nervioso que transmiten impulsos nerviosos entre las neuronas.Potencial de acción: en neurofisiología, una carga eléctrica que se mueve a través de un axón.
 

Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, et al. (eds). Neuroscience. 4th Edition. Sinauer Associates, 2008. [Purves, Augustine, & Fitzpatrick et al., 2008]

Martin JH. Neuroanatomy Text and Atlas. 3rd Edition. McGraw-Hill, 2003. [Martin 2003]

Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM (eds). Principles of Neural Science. 4th Edition. McGraw-Hill, 2000. [Kandel, Schwartz & Jessell, 2000]

Oxford Concise Medical Dictionary. 2nd Edition. © Oxford University Press, 1998.

Tortora GJ, Derrickson B. Principles of Anatomy and Physiology. 12th Edition. John Wiley & Sons, 2009.

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Regiones anatómicas del encéfalo
Información
Referencias

El encéfalo se divide en cuatro regiones anatómicas: diencéfalo, tronco encefálico, cerebro y cerebelo, como se describe en la diapositiva.[Kandel, Schwartz & Jessell, 2000; Tortora & Derrickson, 2009]

Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM (eds). Principles of Neural Science. 4th Edition. McGraw-Hill, 2000.

Tortora GJ, Derrickson B. Principles of Anatomy and Physiology. 12th Edition. John Wiley & Sons, 2009.

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Cerebro
Información
Referencias

La corteza cerebral es la unidad funcional principal del cerebro.1 Las tres áreas funcionales principales de la corteza cerebral son:[Tortora & Derrickson, 2009; Price & Wilson, 2003]

  • áreas motoras que controlan el movimiento voluntario (áreas motoras primaria, secundaria y de asociación)
  • áreas sensoriales que permiten la percepción visual, auditiva, gustativa, olfativa y sensorial (áreas sensoriales primaria, secundaria y de asociación)
  • áreas asociadas a funciones mentales superiores.

La superficie del cerebro es muy enrevesada, con pliegues y ranuras.[Martin, 2003] Estas circunvoluciones son una adaptación evolutiva que permite que una superficie mayor se ajuste al espacio confinado y limitado del cráneo.[Martin, 2003] Las circunvoluciones elevadas se denominan “circunvoluciones” y las ranuras se denominan “surcos”, como se muestra en la diapositiva.[Martin, 2003]

Gustativa, referente al sentido del gusto.Olfativa, referente al sentido del olfato.Núcleos: en neuroanatomía, masas localizadas de sustancia gris en el SNC.

Tortora GJ, Derrickson B. Principles of Anatomy and Physiology. 12th Edition. John Wiley & Sons, 2009.

Price SA, Wilson LM. Pathophysiology: Clinical Concepts of Disease Processes. 6th Edition. Mosby, 2003. 

Martin JH. Neuroanatomy Text and Atlas. 3rd Edition. McGraw-Hill, 2003.

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Lóbulos del cerebro
Información
Referencias

Puede considerarse que el cerebro está compuesto por cinco “lóbulos”: cuatro lóbulos de la corteza cerebral y un quinto lóbulo, la ínsula, profundo dentro del cerebro, como se muestra en la diapositiva.[Martin 2003; Tortora & Derrickson, 2009; Price & Wilson, 2003] Los lóbulos de la corteza cerebral se denominan según los huesos craneales que los cubren (frontal, parietal, occipital y temporal).[Martin 2003] 

Los lóbulos tienen distintas funciones. El lóbulo frontal tiene diversas funciones conductuales, como movimiento, habla, función cognitiva y emoción.[Martin 2003] El lóbulo parietal medita percepciones del tacto, el dolor y la propiocepción.[Martin 2003] El lóbulo occipital puede considerarse el centro de procesamiento visual, y contiene la corteza visual primaria.[Martin 2003] Finalmente, el lóbulo temporal controla una variedad de funciones sensoriales y es importante en la memoria y la emoción.[Martin 2003]

Martin JH. Neuroanatomy Text and Atlas. 3rd Edition. McGraw-Hill, 2003.

Tortora GJ, Derrickson B. Principles of Anatomy and Physiology. 12th Edition. John Wiley & Sons, 2009.

Price SA, Wilson LM. Pathophysiology: Clinical Concepts of Disease Processes. 6th Edition. Mosby, 2003. 

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Transmisión neurosináptica
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Neurotransmisión
Información
Referencias

La información se mueve a través del sistema nervioso mediante dos formas integradas de comunicación: neurotransmisión eléctrica y neurotransmisión química, como se muestra en la diapositiva.[Kandel, Schwartz & Jessell, 2000]

Se genera un potencial de acción en el origen del axón tras la estimulación excitadora suficiente de la neurona. El potencial de acción se crea mediante el movimiento de partículas cargadas eléctricamente (iones) dentro y fuera de la neurona a través de poros (canales de iones) de la membrana celular en un patrón concreto, y viaja a lo largo del axón.[Kandel, Schwartz & Jessell, 2000] Cuando el potencial de acción llega al terminal del axón, estimula la liberación de neurotransmisores químicos.[Kandel, Schwartz & Jessell, 2000] Después de que el potencial de acción haya inducido la liberación de neurotransmisores químicos, los neurotransmisores transmiten información a la siguiente neurona.[Kandel, Schwartz & Jessell, 2000]

Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM (eds). Principles of Neural Science. 4th Edition. McGraw-Hill, 2000.

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La sinapsis
Información
Referencias

Las neuronas no se tocan físicamente entre sí; dos neuronas están separadas por un espacio, conocido como hendidura sináptica.[Kandel, Schwartz & Jessell, 2000] Puesto que las neuronas no se tocan y un potencial de acción no puede saltar a través de una hendidura sináptica, la señal debe convertirse en una señal química para permitir la comunicación entre las neuronas.[Kandel, Schwartz & Jessell, 2000] La neurona presináptica utiliza señales químicas (neurotransmisores) para aumentar (excitar) o reducir (inhibir) la generación de potenciales de acción en la neurona postsináptica. También es posible efectuar otros procesos bioquímicos, como vías de señalización celular, en la neurona postsináptica. Esta compleja interconectividad da lugar a la amplia red de comunicación funcional que es el sistema nervioso central.[Kandel, Schwartz & Jessell, 2000]

Neurona postsináptica: neurona a la que se transmite un impulso eléctrico a través de una hendidura sináptica mediante la liberación de un neurotransmisor químico.Neurona postsináptica: neurona a la que se transmite un impulso eléctrico a través de una hendidura sináptica mediante la liberación de un neurotransmisor químico desde el terminal axónico de una neurona presináptica.

Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM (eds). Principles of Neural Science. 4th Edition. McGraw-Hill, 2000.

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Proceso de neurotransmisión química
Información
Referencias

La idea de que la neurotransmisión se produce en las sinapsis y está mediada por sustancias químicas fue, al principio, una cuestión controvertida.[Purves, Augustine & Fitzpatrick et al., 2008] Fue en la primera mitad de la década de 1900 cuando los experimentos demostraron la neurotransmisión química.[Purves, Augustine & Fitzpatrick et al., 2008]

El proceso se describe en resumen en la diapositiva.[Purves, Augustine & Fitzpatrick et al., 2008; Kandel, Schwartz & Jessell (eds), 2000; Tortora & Derrickson, 2009; Sadock, Sadock & Ruiz (eds), 2009] Brevemente, un potencial de acción llega al extremo terminal de la neurona presináptica, lo que significa que el potencial de membrana en el terminal se altera.[Purves, Augustine & Fitzpatrick et al., 2008] Este potencial alterado provoca que los canales iónicos dependientes de voltaje se abran, dando lugar a una rápida entrada de calcio (detalle que no aparece en la diapositiva).[Purves, Augustine & Fitzpatrick et al., 2008] El aumento de calcio dentro del terminal de la neurona (que es solo un efecto transitorio) hace que las vesículas se fusionen con la membrana y liberen su contenido en la hendidura sináptica.[Purves, Augustine & Fitzpatrick et al., 2008] Entre los contenidos liberados se encuentran los neurotransmisores, que se unen a receptores específicos de la neurona postsináptica.[Purves, Augustine & Fitzpatrick et al., 2008] El efecto de esta unión varía, pero normalmente da lugar a una la alteración de la conductancia de la neurona postsináptica y a la propagación del potencial de acción.[Purves, Augustine & Fitzpatrick et al., 2008]

Vesícula: bolsa cerrada por una membrana que almacena o transporta sustancias.

Receptor: una molécula proteica en una membrana celular que se une a una sustancia química específica, como un neurotransmisor o un fármaco, y produce un efecto fisiológico específico.

Recaptación: mecanismo mediante el cual un neurotransmisor se vuelve a introducir en el terminal axónico que lo ha liberado; es el mecanismo más frecuente para la retirada e inactivación de los neurotransmisores.

Astrocitos: una clase de células gliales; sus funciones incluyen el mantenimiento del entorno iónico extracelular y el soporte estructural y metabólico de las neuronas.

Difusión: en relación con la neurotransmisión, un mecanismo mediante el cual los neurotransmisores se desplazan fuera de la hendidura sináptica.

Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, et al. (eds). Neuroscience. 4th Edition. Sinauer Associates, 2008.

Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM (eds). Principles of Neural Science. 4th Edition. McGraw-Hill, 2000.

Tortora GJ, Derrickson B. Principles of Anatomy and Physiology. 12th Edition. John Wiley & Sons, 2009. 

Sadock BJ, Sadock VA, Ruiz P (eds). Kaplan & Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry. 9th Edition. Vol 1–2. © Lippincott Williams & Wilkins, 2009.

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Neurotransmisores
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Algunos neurotransmisores y receptores importantes
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Referencias

Hay muchos neurotransmisores diferentes en el SNC, cada uno de los cuales se une a un tipo de receptor específico que tiene una distribución y un papel distintos dentro del SNC.[Purves, Augustine & Fitzpatrick et al. (eds), 2008; Kandel, Schwartz & Jessell (eds), 2000; Stahl, 2013] Algunos neurotransmisores comunes se enumeran en la tabla de esta diapositiva. Los defectos en muchas vías de neurotransmisores se han relacionado con trastornos psiquiátricos.

La variedad de neurotransmisores que actúan dentro del SNC se suma a la complejidad funcional del cerebro.[Purves, Augustine & Fitzpatrick et al., 2008] Los diferentes neurotransmisores pueden producir respuestas distintas en la misma neurona; por ejemplo, una neurona puede ser excitada por serotonina, pero inhibida por la unión a GABA.[Purves, Augustine & Fitzpatrick et al., 2008]
Ha habido algún desacuerdo sobre qué constituye exactamente un neurotransmisor, pero, por lo general, un neurotransmisor debe:[Purves, Augustine & Fitzpatrick et al., 2008]

  • estar presente en la neurona presináptica
  • ser liberado en respuesta a una despolarización presináptica, y la liberación debe ser dependiente de calcio
  • tener receptores específicos en la neurona postsináptica

Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, et al. (eds). Neuroscience. 4th Edition. Sinauer Associates, 2008.

Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM (eds). Principles of Neural Science. 4th Edition. McGraw-Hill, 2000.

Stahl SM. Stahl’s Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. 4th Edition. © Cambridge University Press, 2013.

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Serotonina
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Referencias

La serotonina (también conocida como 5-HT) es un neurotransmisor que se encuentra en todo el cuerpo.[Brunton, Lazo & Parker (eds)., 2006; Stahl, 2013; Purves, Augustine & Fitzpatrick et al., 2008] La amplia dispersión de neuronas serotoninérgicas por el encéfalo permite que la serotonina esté implicada en la modulación de diversas funciones corporales. Las funciones corporales moduladas por serotonina incluyen:[Brunton, Lazo & Parker (eds)., 2006]

  • estado de ánimo
  • sueño
  • cognición
  • percepción sensorial
  • percepción del dolor
  • movimiento
  • regulación de la temperatura interna 
  • apetito 
  • comportamiento sexual 
  • secreción hormonal

Brunton LL, Lazo JS, Parker KL (eds). Goodman & Gilman’s the Pharmacological Basis of Therapeutics. 11th Edition. McGraw-Hill, 2006.

Stahl SM. Stahl’s Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. 4th Edition. © Cambridge University Press, 2013.

Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, et al. (eds). Neuroscience. 4th Edition. Sinauer Associates, 2008.

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Noradrenalina
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Referencias

La noradrenalina actúa sobre dos clases de receptores adrenérgicos, α y β.[Purves, Augustine & Fitzpatrick et al., 2008] Las neuronas noradrenérgicas se proyectan ampliamente por todo el cerebro y existen muchas áreas cerebrales en las que las proyecciones de serotonina, noradrenalina y dopamina se solapan, lo que permite interacciones.[Stahl, 2013]

Se cree que la noradrenalina y el locus cerúleo hacen una aportación importante al control que el SNC ejerce sobre el estado de ánimo, la cognición, el estrés, la excitación, el dolor y otras funciones.[Stahl, 2013; Dunn & Swiergiel, 2008] Se cree que el mal funcionamiento del locus cerúleo está debajo de trastornos como la depresión, la ansiedad y los trastornos de atención y procesamiento de la información.[Stahl, 2013]

La actividad de noradrenalina baja o anómala se caracteriza, teóricamente, por deterioro de la atención; dificultades de concentración, memoria funcional y procesamiento de la información; así como por retraso psicomotor, fatiga y apatía.[Stahl, 2013] Además, las anomalías en la proyección noradrenérgica al hipotálamo, que media en la reacción al estrés, aparecen en los trastornos depresivos y de ansiedad.[Dunn & Swiergiel, 2008]

Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, et al. (eds). Neuroscience. 4th Edition. Sinauer Associates, 2008.

Stahl SM. Stahl’s Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. 4th Edition. © Cambridge University Press, 2013. 

Dunn AJ, Swiergiel AH. The role of corticotropin-releasing factor and noradrenaline in stress-related responses, and the inter-relationships between the two systems. Eur J Pharmacol 2008; 583 (2–3): 186–193.

Stahl SM. Stahl’s Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. 2nd Edition. © Cambridge University Press, 2000.

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Dopamina
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Referencias

Se cree que la dopamina está implicada en la motivación, la recompensa y el refuerzo.[Purves, Augustine & Fitzpatrick et al. (eds), 2008] La dopamina también desempeña un papel fundamental en el control y la coordinación del movimiento.[Purves, Augustine & Fitzpatrick et al. (eds), 2008]

Todos los receptores de dopamina influyen en la actividad del segundo mensajero, el AMP cíclico, que participa en muchos procesos bioquímicos dentro de una neurona.[Kandel, Schwartz & Jessell (eds), 2000] Los subtipos de receptores de dopamina D1 y D5 aumentan los niveles de AMP cíclico, mientras que los subtipos D2, D3y D4 reducen los niveles de AMP cíclico.[Kandel, Schwartz & Jessell (eds), 2000] Por lo tanto, dependiendo de a qué subtipo de receptor se une el neurotransmisor en la neurona postsináptica, la dopamina puede aumentar o disminuir la actividad celular.[Kandel, Schwartz & Jessell (eds), 2000]

La dopamina y sus acciones dentro del SNC son fundamentales para el estado de la enfermedad subyacente de muchas patologías, incluidas la enfermedad de Parkinson, que se caracteriza por una carencia de dopamina, y la esquizofrenia, que parece estar causada por una sobreactividad de la dopamina dentro de ciertas regiones cerebrales.[Stahl, 2013] Además, muchas sustancias adictivas actúan alterando el efecto de la dopamina en el cerebro.[Purves, Augustine & Fitzpatrick et al. (eds), 2008] Por ejemplo, la cocaína parece actuar inhibiendo la recaptación de dopamina, lo que provoca una mayor concentración de dopamina en la sinapsis, prolongando su acción.[Purves, Augustine & Fitzpatrick et al. (eds), 2008]

Delirios: alteración en el pensamiento que conduce a creencias falsas.Alucinación: percepción sensorial falsa, como oír voces o ver cosas que no están ahí.Prolactina: hormona, producida y liberada en la circulación sanguínea por la hipófisis, que participa en la secreción de leche y el crecimiento de las mamas; las cantidades inusualmente altas son responsables de impotencia y pérdida de libido tanto en hombres como en mujeres.

Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, et al. (eds). Neuroscience. 4th Edition. Sinauer Associates, 2008.

Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM (eds). Principles of Neural Science. 4th Edition. McGraw-Hill, 2000.

Stahl SM. Stahl’s Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. 4th Edition. © Cambridge University Press, 2013.

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Glutamato
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Referencias

Se puede considerar el control del SNC en términos de un equilibrio entre señales “ir” (excitadoras) y “parar” (inhibidoras).[Purves, Augustine & Fitzpatrick et al. (eds), 2008; Stahl, 2013] Si la suma de las señales “ir” que la neurona recibe supera la suma de las señales de “parar”, esa neurona estará en un estado activo y continuará pasando la señal a la siguiente neurona.[Purves, Augustine & Fitzpatrick et al. (eds), 2008; Stahl, 2013] El principal neurotransmisor excitador en el SNC es el glutamato; el principal neurotransmisor inhibidor es el ácido gamma-aminobutírico (GABA).[Purves, Augustine & Fitzpatrick et al. (eds), 2008]

El glutamato es posiblemente la sustancia neuroquímica más importante para la función cerebral normal.[Purves, Augustine & Fitzpatrick et al. (eds), 2008] Casi todas las neuronas excitadoras del SNC son glutamatérgicas, más de la mitad de las neuronas del cerebro.[Purves, Augustine & Fitzpatrick et al. (eds), 2008] Sin embargo, cabe destacar que las altas concentraciones de glutamato son neurotóxicas.[Purves, Augustine & Fitzpatrick et al. (eds), 2008] Hay tres tipos de receptor a los que el glutamato puede unirse (llamado según los agonistas que los activan), cada uno de los cuales tiene propiedades ligeramente diferentes:[Purves, Augustine & Fitzpatrick et al. (eds), 2008]

  • NMDA (N-metil-d-aspartato)
  • AMPA (α-amino-3-hidroxil-5-metil-4-isoxazol-propionato)
  • kainato (ácido kaínico)

Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, et al. (eds). Neuroscience. 4th Edition. Sinauer Associates, 2008. 

Stahl SM. Stahl’s Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. 4th Edition. © Cambridge University Press, 2013.
 

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GABA: ácido gamma-aminobutírico
Información
Referencias

El GABA es el principal neurotransmisor inhibidor que se encuentra en el cerebro.[Purves, Augustine & Fitzpatrick et al. (eds), 2008] El GABA se sintetiza predominantemente a partir del glutamato, por la enzima ácido glutámico descarboxilasa que se encuentra casi exclusivamente en las neuronas GABAérgicas.[Purves, Augustine & Fitzpatrick et al. (eds), 2008] Los receptores ionotrópicos de GABA suelen ser inhibidores, porque cuando se activan permiten el flujo de iones de cloro negativos a través de la membrana, lo que reduce el potencial de señalización de la neurona.[Purves, Augustine & Fitzpatrick et al. (eds), 2008]
Las sustancias químicas que funcionan como agonistas GABA se han utilizado para tratar diversas afecciones e incluyen anticonvulsivos, ansiolíticos, benzodiazepinas e hipnóticos.[Stahl, 2013]

Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, et al. (eds). Neuroscience. 4th Edition. Sinauer Associates, 2008.

Stahl SM. Stahl’s Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. 4th Edition. © Cambridge University Press, 2013.

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Hipótesis sobre las causas subyacentes de depresión
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Factores neuroquímicos: la hipótesis de las monoaminas
Información
Referencias

La amplia gama de síntomas que se asocian a un TDM implica varios a circuitos y regiones cerebrales, y múltiples sistemas de neurotransmisores.[Blier, 2014] Se cree que el aumento de cualquier neurotransmisor (serotonina, noradrenalina o dopamina) aumenta el estado de ánimo, mientras que otros aspectos de la depresión pueden responder especialmente a un neurotransmisor individual.[Stahl, 2013; Nutt, 2008]

Es poco probable que un tratamiento dirigido a un único sistema de monoaminas produzca remisión en todos los pacientes porque, basándose en la variedad de síntomas observados, es evidente que la fisiopatología del TDM implica anomalías distintas de los sistemas de serotonina, noradrenalina y dopamina.[Blier, 2014] Además, los circuitos serotonérgicos, noradrenérgicos y dopaminérgicos están conectados funcionalmente.[Hamon & Blier, 2013] En consecuencia, un tratamiento que mejora la actividad de un sistema de monoaminas puede provocar una disminución de la actividad de otros sistemas de monoaminas.[Blier, 2014] Por ejemplo, un aumento de la actividad serotoninérgica puede provocar una disminución de la actividad noradrenérgica y dopaminérgica.[Blier & El Mansari, 2013] Por lo tanto, los tratamientos más eficaces utilizarán más de un mecanismo para lograr la remisión y equilibrarán la actividad de los tres sistemas de neurotransmisores.[Blier, 2014]

Blier P. Rational site-directed pharmacotherapy for major depressive disorder. Int J Neuropsychopharmacol 2014; 17 (7): 997–1008.

Stahl SM. Stahl’s Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. 4th Edition. © Cambridge University Press, 2013.

Nutt DJ. Relationship of neurotransmitters to the symptoms of major depressive disorder. J Clin Psychiatry 2008; 69 Suppl E1: 4–7.

Hamon M, Blier P. Monoamine neurocircuitry in depression and strategies for new treatments. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2013; 45: 54–63.

Blier P, El Mansari M. Serotonin and beyond: therapeutics for major depression. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2013; 368 (1615): 20120536.

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Factores neuroquímicos: la hipótesis de las monoaminas
Información
Referencias

La amplia gama de síntomas que se asocian a un TDM implica varios a circuitos y regiones cerebrales, y múltiples sistemas de neurotransmisores.[Blier, 2014] Se cree que el aumento de cualquier neurotransmisor (serotonina, noradrenalina o dopamina) aumenta el estado de ánimo, mientras que otros aspectos de la depresión pueden responder especialmente a un neurotransmisor individual.[Stahl, 2013; Nutt, 2008]

Es poco probable que un tratamiento dirigido a un único sistema de monoaminas produzca remisión en todos los pacientes porque, basándose en la variedad de síntomas observados, es evidente que la fisiopatología del TDM implica anomalías distintas de los sistemas de serotonina, noradrenalina y dopamina.[Blier, 2014] Además, los circuitos serotonérgicos, noradrenérgicos y dopaminérgicos están conectados funcionalmente.4 En consecuencia, un tratamiento que mejora la actividad de un sistema de monoaminas puede provocar una disminución de la actividad de otros sistemas de monoaminas.[Blier, 2014] Por ejemplo, un aumento de la actividad serotoninérgica puede provocar una disminución de la actividad noradrenérgica y dopaminérgica.[Blier & El Mansari, 2013] Por lo tanto, los tratamientos más eficaces utilizarán más de un mecanismo para lograr la remisión y equilibrarán la actividad de los tres sistemas de neurotransmisores.[Blier, 2014]

Blier P. Rational site-directed pharmacotherapy for major depressive disorder. Int J Neuropsychopharmacol 2014; 17 (7): 997–1008.

Stahl SM. Stahl’s Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. 4th Edition. © Cambridge University Press, 2013.

Nutt DJ. Relationship of neurotransmitters to the symptoms of major depressive disorder. J Clin Psychiatry 2008; 69 Suppl E1: 4–7.

Hamon M, Blier P. Monoamine neurocircuitry in depression and strategies for new treatments. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2013; 45: 54–63.

Blier P, El Mansari M. Serotonin and beyond: therapeutics for major depression. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2013; 368 (1615): 20120536.
 

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Serotonina
Información
Referencias

Una clase de fármacos antidepresivos, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), actúan concretamente sobre la disponibilidad de serotonina para tratar los síntomas de depresión.[Stahl, 2013] La introducción de los ISRS transformó la forma en que se trataba el trastorno depresivo, ya que se convirtió en un tratamiento ampliamente prescrito para el TDM.[Stahl, 2013] Esta clase de fármacos funciona inhibiendo la proteína transportadora de serotonina (SERT), que es responsable de la recaptación de serotonina de la sinapsis de vuelta a la neurona, con lo que aumenta la concentración de serotonina activa.[Stahl, 2013]

Stahl SM. Stahl’s Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. 4th Edition. © Cambridge University Press, 2013.

Otras referencias utilizadas en la diapositiva

Blier P, El Mansari M. Serotonin and beyond: therapeutics for major depression. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2013; 368 (1615): 20120536.

Cassano P, Fava M. Tolerability issues during long-term treatment with antidepressants. Ann Clin Psychiatry 2004; 16 (1): 15–25.

Nutt DJ. Relationship of neurotransmitters to the symptoms of major depressive disorder. J Clin Psychiatry 2008; 69 (Suppl E1): 4–7.
 

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Noradrenalina
Información
Referencias

Otra clase de fármacos utilizados en el tratamiento de trastornos depresivos son los inhibidores de la recaptación de la serotonina y noradrenalina (IRSN).[Stahl, 2013] Esta clase de fármacos funciona combinando una sólida inhibición de la proteína transportadora de serotonina, junto con diversos grados de inhibición del transportador de noradrenalina.[Stahl, 2013] En teoría, según la hipótesis de monoamina de la depresión, actuar sobre dos neurotransmisores de monoaminas diferentes (del modo que actúan los IRSN) podría provocar una ventaja terapéutica.[Stahl, 2013]

Stahl SM. Stahl’s Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. 4th Edition. © Cambridge University Press, 2013.

Otras referencias utilizadas en la diapositiva

Cassano P, Fava M. Tolerability issues during long-term treatment with antidepressants. Ann Clin Psychiatry 2004; 16 (1): 15–25. 

Cipriani A, Koesters M, Furukawa TA, et al. Duloxetine versus other anti-depressive agents for depression. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 10: CD006533.

Moret C, Briley M. The importance of norepinephrine in depression. Neuropsychiatr Dis Treat 2011; 7 (Suppl 1): 9–13.

Nutt DJ. Relationship of neurotransmitters to the symptoms of major depressive disorder. J Clin Psychiatry 2008; 69 Suppl E1: 4–7.

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Dopamina
Información
Referencias

Una clase algo polémica de fármacos utilizados en el tratamiento del TDM son los denominados inhibidores de la recaptación de la noradrenalina y dopamina (IRND).[Stahl, 2013] La teoría principal detrás del mecanismo de acción de los IRND es que la inhibición combinada del transportador de noradrenalina y el transportador de dopamina conduce a un aumento de los niveles de dopamina y noradrenalina en el encéfalo.[Stahl, 2013] Se cree que este aumento de la dopamina y la noradrenalina contrarresta parcialmente el déficit de monoamina que caracteriza al TDM.[Stahl, 2013]

Stahl SM. Stahl’s Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. 4th Edition. © Cambridge University Press, 2013.
 

Otras referencias utilizadas en la diapositiva

Nutt D, Demyttenaere K, Janka Z, et al. The other face of depression, reduced positive affect: the role of catecholamines in causation and cure. J Psychopharmacol 2007; 21 (5): 461–471.

Nutt DJ. Relationship of neurotransmitters to the symptoms of major depressive disorder. J Clin Psychiatry 2008; 69 (Suppl E1): 4–7.
 

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Glutamato
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Referencias

La hipótesis de monoamina de la depresión, como se describió anteriormente, se centra en los neurotransmisores serotonina, noradrenalina y dopamina en su intento de explicar la depresión.[Sanacora, Zarate, Krystal & Manji, 2008; Sanacora, Treccani & Popoli, 2012] Uno de los defectos clave de la hipótesis de monoamina es la observación de que, aunque los efectos de los antidepresivos sobre la disponibilidad de neurotransmisores de monoaminas son casi inmediatos, las mejoras clínicas en los síntomas del estado de ánimo suelen tardar semanas en aparecer.[Sanacora, Treccani & Popoli, 2012] ¿Cuál es el motivo de este retraso? Una posible respuesta es la implicación del sistema de glutamato.[Sanacora, Zarate, Krystal & Manji, 2008; Sanacora, Treccani & Popoli, 2012]

Además de utilizarse como anestésico disociativo, se ha estudiado ampliamente un antagonista del NMDA (receptor de glutamato) en pacientes con TDM.[ Jaso, Niciu & Ladarola et al.] Sorprendentemente, el tratamiento con este antagonista de glutamato parece efectuar un alivio rápido y duradero de los síntomas del estado de ánimo.[Sanacora, Treccani & Popoli, 2012] Se necesita más investigación, pero la hipótesis del glutamato para la depresión puede mostrar nuevas dianas para el desarrollo de fármacos en el tratamiento de la depresión.[Sanacora, Treccani & Popoli, 2012]

Sanacora G, Zarate CA, Krystal JH, Manji HK. Targeting the glutamatergic system to develop novel, improved therapeutics for mood disorders. Nat Rev Drug Discov 2008; 7 (5): 426–437.

Sanacora G, Treccani G, Popoli M. Towards a glutamate hypothesis of depression: an emerging frontier of neuropsychopharmacology for mood disorders. Neuropharmacology 2012; 62 (1): 63–77.

 Jaso BA, Niciu MJ, Ladarola ND, et al. Therapeutic modulation of glutamate receptors in major depressive disorder. Curr Neuropharmacol 2017; 15 (1): 57–70.

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GABA
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Referencias

En el pasado, los niveles de GABA se habían estudiado en pacientes con depresión en plasma, líquido cefalorraquídeo e incluso en tejido cortical resecado.[Luscher, Shen & Sahir, 2011] Sin embargo, las técnicas más modernas, como la espectroscopia por resonancia magnética de protones (ERM), permiten la investigación directa y no invasiva de los niveles de GABA en el cerebro.[Chiapponi, Piras, Piras & et al., 2016; Sanacora, Mason & Rothman et al., 1999] Algunos estudios que utilizan MRS han mostrado déficits de GABA en el cerebro de pacientes con depresión.[Luscher, Shen & Sahir, 2011; Chiapponi, Piras, Piras & et al., 2016]
Aunque actualmente se sabe mucho sobre los cambios en la señalización GABAérgica que se producen en la depresión, se necesita más investigación para comprender plenamente la conexión entre los dos, y para preguntarse si los cambios en los niveles de GABA pueden usarse como biomarcador de depresión.[Luscher, Shen & Sahir, 2011]

Luscher B, Shen Q, Sahir N. The GABAergic deficit hypothesis of major depressive disorder. Mol Psychiatry 2011; 16 (4): 383–406.

Chiapponi C, Piras F, Piras F, et al. GABA system in schizophrenia and mood disorders: a mini review on third-generation imaging studies. Front Psychiatry 2016; 7: 61.

Sanacora G, Mason GF, Rothman DL, et al. Reduced cortical gamma-aminobutyric acid levels in depressed patients determined by proton magnetic resonance spectroscopy. Arch Gen Psychiatry 1999; 56 (11): 1043–1047.

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Conectividad funcional de neuronas serotoninérgicas (5-HT), noradrenérgicas (NA) y dopaminérgicas (DA) y sus objetivos postsinápticos
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Referencias

Los circuitos serotoninérgicos, dopaminérgicos y noradrenérgicos están conectados funcionalmente, como se muestra en la diapositiva.[Hamon & Blier, 2013; Blier, 2014] En consecuencia, un tratamiento que mejore la actividad de un sistema de monoamina puede provocar una disminución de la actividad de otros sistemas de monoamina.[Blier, 2014] Por ejemplo, un aumento de la actividad serotoninérgica puede provocar una disminución de la actividad dopaminérgica y noradrenérgica.[Blier & El Mansari, 2013]

Hamon M, Blier P. Monoamine neurocircuitry in depression and strategies for new treatments. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2013; 45: 54–63.

Blier P. Rational site-directed pharmacotherapy for major depressive disorder. Int J Neuropsychopharmacol 2014; 17 (7): 997–1008.

Blier P, El Mansari M. Serotonin and beyond: therapeutics for major depression. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2013; 368 (1615): 20120536.

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Anomalías cerebrales funcionales
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Referencias

Como se muestra en la diapositiva, existen muchos cambios que son evidentes en el cerebro de pacientes con TDM, cambios que probablemente tienen consecuencias funcionales.[Drevets, Price & Furey, 2008; Sadock, Sadock & Ruiz (eds), 2009; Stahl, 2013]

Las evidencias sobre los circuitos neuronales afectados por trastornos del estado de ánimo proceden de estudios de técnicas de neuroimagen y de neurohistopatología, así como de estudios de pacientes con lesiones cerebrales en áreas específicas.[Drevets, Price& Furey, 2008] Los circuitos implicados en estos estudios señalan a las redes cerebrales que normalmente regulan los aspectos evaluativos, expresivos y experienciales del comportamiento emocional.[Drevets, Price& Furey, 2008]

Drevets WC, Price JL, Furey ML. Brain structural and functional abnormalities in mood disorders: implications for neurocircuitry models of depression. Brain Struct Funct 2008; 213 (1–2): 93–118.

Sadock BJ, Sadock VA, Ruiz P (eds). Kaplan & Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry. 9th Edition. Vol 1–2. © Lippincott Williams & Wilkins, 2009.

Stahl SM. Stahl’s Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. 4th Edition. © Cambridge University Press, 2013.

Otras referencias utilizadas en la diapositiva

Liu Y, Du L, Li Y, et al. Antidepressant effects of electroconvulsive therapy correlate with subgenual anterior cingulate activity and connectivity in depression. Medicine (Baltimore) 2015; 94 (45): e2033.

Phillips ML, Drevets WC, Rauch SL, Lane R. Neurobiology of emotion perception II: implications for major psychiatric disorders. Biol Psychiatry 2003; 54 (5): 515–528.

Siegle GJ, Carter CS, Thase ME. Use of FMRI to predict recovery from unipolar depression with cognitive behavior therapy. Am J Psychiatry 2006; 163 (4): 735–738.

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Anomalías encefálicas estructurales (I)
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Referencias

En un metaanálisis se hallaron 225 publicaciones que usaron resonancia magnética (RM) o tomografía computarizada (TC) con rayos X para comparar los encéfalos de los pacientes con TDM con los de los sujetos de control.[Kempton, Salvador & Munafò et al., 2011] Los hallazgos fueron que la depresión se caracteriza por una reducción del volumen encefálico en las áreas implicadas en el estado de ánimo y la emoción, incluidas las partes del sistema límbico (hipocampo) y el cuerpo estriado (núcleo caudado, putamen).[Kempton, Salvador & Munafò et al., 2011] El cuerpo estriado, en concreto el cuerpo estriado ventral, se ha vinculado a las redes de recompensa.[Kempton, Salvador & Munafò et al., 2011]

Kempton MJ, Salvador Z, Munafò MR, et al. Structural neuroimaging studies in major depressive disorder. Meta-analysis and comparison with bipolar disorder. Arch Gen Psychiatry 2011; 68 (7): 675–690.

 

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Anomalías encefálicas estructurales (II)
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Referencias

La depresión se caracteriza por una reducción del volumen cerebral en las áreas implicadas en el estado de ánimo y la emoción, incluidas las partes del sistema límbico (hipocampo) y del cuerpo estriado (núcleo caudado, putamen).[Kempton, Salvador & Munafò et al., 2011] Se cree que la reducción del volumen de hipocampo es la consecuencia de una reducción de la sustancia glial, así como de la muerte neuronal.[Sadock, Sadock & Ruiz P (eds)., 2009] También hay evidencias de aumento de la hipófisis y de un exceso de volumen de hiperintensidad de la sustancia blanca.[Kempton, Salvador & Munafò et al., 2011] Es interesante señalar que la coexistencia de reducción del hipocampo y de aumento de la hipófisis apunta a la importancia del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal en el TDM,[Kempton, Salvador & Munafò et al., 2011] que se discutirá más adelante.

Kempton MJ, Salvador Z, Munafò MR, et al. Structural neuroimaging studies in major depressive disorder. Meta-analysis and comparison with bipolar disorder. Arch Gen Psychiatry 2011; 68 (7): 675–690.

Sadock BJ, Sadock VA, Ruiz P (eds). Kaplan & Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry. 9th Edition. Vol 1–2. © Lippincott Williams & Wilkins, 2009.

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Estrés y depresión
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Referencias

El eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (HHS) parece ser crucial en el desarrollo de los síntomas de depresión.[Brites & Fernandes, 2015] Los pacientes con depresión suelen tener niveles altos de cortisol circulante, la hormona liberada a partir de la corteza suprarrenal.[Murphy, 1991] Proporcionando pruebas de la conexión desde la otra dirección, los pacientes con síndrome de Cushing (que es una hiperactividad de la corteza suprarrenal) suelen mostrar síntomas de depresión, síntomas que se alivian cuando se trata el exceso de actividad de cortisol.[Murphy, 1991]

El exceso de actividad de HHS a largo plazo tiene efectos neurotóxicos, especialmente en el hipocampo.[Lam & Mok, 2008] Un mecanismo propuesto para los efectos neurotóxicos del cortisol es a través de la molécula BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro; del inglés brain-derived neurotrophic factor), que normalmente mantiene la viabilidad de las neuronas.[Lam & Mok, 2008; Stahl, 2013] El cortisol elevado crónico reduce los niveles de BDNF, lo que puede provocar la pérdida de neuronas en el cerebro, especialmente en el hipocampo.[Lam & Mok, 2008; Stahl, 2013; Boku, Nakagawa, Toda & Hishimoto, 2017] Es interesante señalar que el tratamiento con antidepresivos parece restablecer la reducción de monoamina que se observa como resultado del estrés crónico; este restablecimiento puede aumentar los niveles de BDNF (y otros factores tróficos) y, posiblemente, restablecer algunos de los cambios en el cerebro que se observan en la depresión.[Stahl, 2013; Boku, Nakagawa, Toda & Hishimoto, 2017]

Brites D, Fernandes A. Neuroinflammation and depression: microglia activation, extracellular microvesicles and microRNA dysregulation. Front Cell Neurosci 2015; 9: 476.

Murphy BE. Steroids and depression. J Steroid Biochem Mol Biol 1991; 38 (5): 537–559.

Lam RW, Mok H. Depression. Oxford University Press. 2008.

Stahl SM. Stahl’s Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. 4th Edition. © Cambridge University Press, 2013.

Boku S, Nakagawa S, Toda H, Hishimoto A. Neural basis of major depressive disorder: beyond monoamine hypothesis. Psychiatry Clin Neurosci 2017. [Epub].

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Neuroinflamación
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Referencias

La neuroinflamación es simplemente la respuesta encefálica natural a lesiones, infecciones o enfermedades.[Hurley & Tizabi, 2013] La inflamación la inician y la controlan los glóbulos blancos en el organismo, pero la neuroinflamación del sistema nervioso central (SNC) está mediada principalmente por microglías.[Hurley & Tizabi, 2013] Las células microgliales patrullan el SNC, controlan para detectar signos de lesión o infección.[Hurley & Tizabi, 2013] La activación de las células gliales conduce rápidamente a la liberación de citocinas tanto proinflamatorias como antiinflamatorias (véase la siguiente diapositiva para obtener más detalles sobre los vínculos entre estas moléculas de señalización del sistema inmunitario y la depresión).[Hurley & Tizabi, 2013] El efecto final de la activación glial depende del equilibrio entre las respuestas opuestas; se ha sugerido que la activación glial inicialmente tiene una función protectora, pero que la activación continua puede provocar liberación exagerada de citocinas proinflamatorias y daño neuronal.[Hurley & Tizabi, 2013] Como se indica en la diapositiva, el problema muestra la direccionalidad de la relación entre la depresión y la neuroinflamación.[Brites & Fernandes, 2015]

Hurley LL, Tizabi Y. Neuroinflammation, neurodegeneration and depression. Neurotox Res 2013; 23 (2): 131–144.

Brites D, Fernandes A. Neuroinflammation and depression: microglia activation, extracellular microvesicles and microRNA dysregulation. Front Cell Neurosci 2015; 9: 476.

Kempton MJ, Salvador Z, Munafò MR, et al. Structural neuroimaging studies in major depressive disorder. Meta-analysis and comparison with bipolar disorder. Arch Gen Psychiatry 2011; 68 (7): 675–690.

 

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La hipótesis de las “citocinas”
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Referencias

Las citocinas son moléculas de señalización que el sistema inmunitario utiliza y que se liberan tradicionalmente en respuesta a una infección.[Jeon & Kim, 2016] Estas moléculas pueden transmitir una señal a las células cercanas, o al eje hipotalámico-hipofisario-adrenal.[Jeon & Kim, 2016] Hay diversos tipos de citocinas, incluyendo interleucinas, interferones y quimiocinas.[Jeon & Kim, 2016] Como se muestra en la diapositiva, las citocinas interactúan con varios procesos biológicos implicados en la patogenia del TDM.[Jeon & Kim, 2016]
La hipótesis de las citocinas para la depresión propone que el estrés (interno o externo) genera desequilibrios en los niveles de citocinas dentro del organismo que provocan los síntomas de depresión.[Jeon & Kim, 2016] Existen varias líneas de evidencias que respaldan la importancia de las citocinas químicas en la patogenia del TDM:[Jeon & Kim, 2016]

  • la inyección de citocinas en animales produce resultados similares a la depresión
  • se ha observado que los pacientes con depresión presentan niveles elevados de ciertas citocinas
  • se sabe que las citocinas desencadenan actividad en el eje hipotalámico-hipofisario-adrenal, así como en el sistema catecolaminérgico/sistema nervioso simpático, dos sistemas que se sabe que participan en el TDM
  • los fármacos antidepresivos inhiben la secreción de citocinas desde las células inmunitarias

Jeon SW, Kim YK. Neuroinflammation and cytokine abnormality in major depression: cause or consequence in that illness? World J Psychiatry 2016; 6 (3): 283–293.

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Factores genéticos
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Estudiar la genética de la depresión
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Referencias

Varias líneas de evidencias señalan que hay un componente genético en el TDM, tal y como se describe en la diapositiva.[Flint & Kendler, 2014] A lo largo de los años se han realizado numerosos estudios detallados sobre la genética del TDM y muchas publicaciones de genes candidatos, pero ha habido poco acuerdo.[Flint & Kendler, 2014] Un metaanálisis de genes publicados implicados en la patogenia del TDM resaltó los siete genes siguientes:[Flint & Kendler, 2014; GeneCards, 2017]

  • 5HTTLPR/SLC6A4: transportador de 5-hidroxitriptamina (serotonina)
  • APOE: apolipoproteína E
  • DRD4: receptor de dopamina D4
  • GNB3: subunidad beta 3 de la proteína G
  • HTR1A: receptor de 5-hidroxitriptamina (serotonina) 1A, acoplado a proteína G
  • MTHFR: metilenetetrahidrofolato reductasa
  • SLC6A3: transportador de dopamina 1

Lo que quizá estamos viendo es que muchos de estos genes parecen estar implicados en el funcionamiento normal de los neurotransmisores de monoaminas en el cerebro.

Flint J, Kendler KS. The genetics of major depression. Neuron 2014; 81 (3): 484–503.

GeneCards. http://www.genecards.org/. Accessed November 2017.

Otras referencias utilizadas en la diapositiva

American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. Fifth Edition (DSM-5™). © American Psychiatric Association, 2013.

Sadock BJ, Sadock VA, Ruiz P (eds). Kaplan & Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry. 9th Edition. Vol 1–2. © Lippincott Williams & Wilkins, 2009. 

Sullivan PF, Neale MC, Kendler KS. Genetic epidemiology of major depression: review and meta-analysis. Am J Psychiatry 2000; 157: 1552–1562.

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GWAS (estudios de asociación de todo el genoma) del TDM
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Referencias

De acuerdo con su página web, la finalidad del Consorcio de Genómica Psiquiátrica (Psiquiatric Genomics Consortium, PGC) es “unir a investigadores de todo el mundo para llevar a cabo metaanálisis y megaanálisis de datos genómicos de todo el genoma para los trastornos psiquiátricos”.[Psychiatric Genomics Consortium, 2017] El PGC incluye a más de 800 investigadores distribuidos en 38 países diferentes.[Psychiatric Genomics Consortium, 2017] El PGC se fundó en 2007 y se centró inicialmente en autismo, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, trastorno bipolar, TDM y esquizofrenia.[Psychiatric Genomics Consortium, 2017] Sin embargo, el PGC se ha expandido hasta estudiar trastornos alimentarios, trastornos por consumo de sustancias, trastorno obsesivo-compulsivo/síndrome de Tourette y trastorno por estrés postraumático.[Psychiatric Genomics Consortium, 2017]
El grupo de trabajo de TDM del PGC publicó sus resultados pero, como se describe en la diapositiva, a pesar de la potencia del análisis, no se halló que ninguna variación genética estuviera significativamente asociada a TDM.[MDD Working Group of the Psychiatric GWAS Consortium, 2013]

Psychiatric Genomics Consortium. http://www.med.unc.edu/pgc. Accessed November 2017.

MDD Working Group of the Psychiatric GWAS Consortium. A mega-analysis of genome-wide association studies for major depressive disorder. Mol Psychiatry 2013; 18 (4): 497–511.

Otras referencias utilizadas en la diapositiva

Flint J, Kendler KS. The genetics of major depression. Neuron 2014; 81 (3): 484–503.

Mullins N, Lewis CM. Genetics of depression: progress at last. Curr Psychiatry Rep 2017; 19 (8): 43.

 

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Datos masivos y el potencial de la genética personal
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Referencias

El estudio 23andme tiene sus detractores; existe una controversia particular en relación con el uso de los datos de autoinforme, y el hecho de que 23andme es una entidad comercial.[Abbasi, 2017] En el estudio, a los participantes simplemente se les preguntó, para que respondieran sí o no, si habían sido diagnosticados o estaban siendo tratados por depresión.[Abbasi, 2017; Hyde, Nagle &, Tian et al., 2016] Esto da lugar a dudas sobre el estudio, porque las personas no siempre se autoidentifican correctamente.[Abbasi, 2017] Sin embargo, algunos argumentan que las ventajas del tamaño del estudio que permitió la colaboración 23andme superan la desventaja de no estar seguros sobre el fenotipo de depresión exacto.[Abbasi, 2017]

Abbasi J. 23andMe, big data, and the genetics of depression. JAMA 2017; 317 (1): 14–16.

Hyde CL, Nagle MW, Tian C, et al. Identification of 15 genetic loci associated with risk of major depression in individuals of European descent. Nat Genet 2016; 48 (9): 1031–1036.

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Factores ambientales
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Factores ambientales y TDM
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Referencias

Se cree que el TDM surge de una combinación de factores genéticos y medioambientales.[Sadock, Sadock & Ruiz (eds), 2009] En otras palabras, la predisposición/susceptibilidad a la enfermedad se hereda, en lugar de la propia enfermedad; los factores medioambientales interactúan con esta susceptibilidad genética en el desarrollo de la depresión.[Sadock, Sadock & Ruiz (eds), 2009]

Sadock BJ, Sadock VA, Ruiz P (eds). Kaplan & Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry. 9th Edition. Vol 1–2. © Lippincott Williams & Wilkins, 2009.

Otras referencias utilizadas en la diapositiva

American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 5th Edition (DSM-5™). © American Psychiatric Association, 2013.

Chapman DP, Whitfield CL, Felitti VJ, et al. Adverse childhood experiences and the risk of depressive disorders in adulthood. J Affect Disord 2004; 82 (2): 217–225. 

Kendler KS, Karkowski LM, Prescott CA. Causal relationship between stressful life events and the onset of major depression. Am J Psychiatry 1999; 156 (6): 837–841.

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Experiencias adversas en la infancia
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Referencias

El “Estudio de experiencias adversas en la infancia” se realizó en una muestra de 13 494 personas que acudieron consecutivamente a un centro de salud en San Diego, EE. UU., entre agosto de 1995 y marzo de 1996.[Chapman, Whitfield & Felitti et al., 2004] Más del 70 % de las personas con las que se contactó volvieron al estudio, lo que dio una población de 9508.[Chapman, Whitfield & Felitti et al., 2004] La prevalencia de antecedentes de trastorno depresivo durante toda la vida fue del 28,9 % para las mujeres y del 19,4 % para los hombres.[Chapman, Whitfield & Felitti et al., 2004] Entre hombres y mujeres, la prevalencia de cada experiencia adversa en la infancia osciló del >3 % de quienes comunicaban la existencia de un delincuente entre los miembros que formaban la unidad familiar en el hogar hasta aproximadamente el 30 %, de quienes comunicaban que habían recibido maltrato físico mientras crecían.[Chapman, Whitfield & Felitti et al., 2004]

Cada una de las experiencias adversas en la infancia que se estudió se correlacionó con un riesgo de trastorno depresivo durante toda vida, como se muestra en la diapositiva.[Chapman, Whitfield & Felitti et al., 2004] Cuando esto se examinó de forma acumulativa, apareció una sólida relación gradual, lo que sugiere que experimentar múltiples formas de experiencias adversas en la infancia tiene un efecto especialmente perjudicial sobre la salud mental adulta.[Chapman, Whitfield & Felitti et al., 2004]

Chapman DP, Whitfield CL, Felitti VJ, et al. Adverse childhood experiences and the risk of depressive disorders in adulthood. J Affect Disord 2004; 82 (2): 217–225.

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Acontecimientos de vida estresantes
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Referencias

El DSM-5 deja claro que, esencialmente, todos los principales trastornos no del estado de ánimo aumentan el riesgo de desarrollar TDM.[APA, 2013] En especial, el consumo de sustancias, la ansiedad y el trastorno límite de la personalidad aumentan el riesgo de TDM y pueden confundir su diagnóstico.[APA, 2013]

Se sabe que los acontecimientos estresantes de la vida pueden, en algunos casos, provocar depresión, como se muestra en la diapositiva.[APA, 2013; Kendler & Karkowski, 1999; Lam & Mok, 2008] En un estudio descriptivo de las experiencias de la vida de catorce pares de gemelos monocigóticos discordantes en cuanto a la depresión mayor, se analizaron las historias de vida de los gemelos.[Kendler & Halberstadt, 2013] Aunque solo fue un estudio descriptivo, surgieron algunos temas:[Kendler & Halberstadt, 2013]

  • en dos de los pares, el desarrollo de TDM se asoció a un único acontecimiento traumático que sucedió al gemelo afectado
  • en dos pares de gemelos, existía una diferencia en los factores de estrés ocupacional, según la cual el gemelo con TDM tenía una carrera profesional más difícil y propensa al fracaso
  • en siete de los pares, surgió un patrón sorprendentemente constante que sugería que el desarrollo de TDM se asociaba a no estar en una relación amorosa estable, duradera y exitosa. Esto refuerza la idea de que el rechazo amoroso es una experiencia de vida depresógena

American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. Fifth Edition (DSM-5™). © American Psychiatric Association, 2013.

Kendler KS, Karkowski LM, Prescott CA. Causal relationship between stressful life events and the onset of major depression. Am J Psychiatry 1999; 156 (6): 837–841.

Lam RW, Mok H. Depression. Oxford University Press. 2008.

Kendler KS, Halberstadt LJ. The road not taken: life experiences in monozygotic twin pairs discordant for major depression. Mol Psychiatry 2013; 18 (9): 975–984.

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La hipótesis de los “cuatro impactos”
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Referencias

De acuerdo con la “Hipótesis de los impactos de la depresión de Nedley”, si una persona tiene un resultado positivo en cuatro o más de las categorías (positivo significa tener un cociente de al menos 1:3 para los factores dentro de esa categoría), esto predice un episodio depresivo.[Nedley & Ramirez, 2016] La teoría es que estos impactos acumulativos, o golpes, desencadenan el desarrollo de depresión.[Nedley & Ramirez, 2016]

Para probar la hipótesis de impacto de la depresión de Nedley, se realizó un seguimiento de una muestra de >4000 participantes de un programa comunitario de recuperación de depresión en EE. UU. durante ocho semanas.[Nedley & Ramirez, 2016] La relación entre los participantes con cuatro o más “impactos” y la puntuación de TDM de DSM-5 mostró una sensibilidad del 90 %.[Nedley & Ramirez, 2016] Por lo tanto, los autores concluyeron que la hipótesis de los “cuatro impactos” parece predecir el desarrollo de un episodio depresivo.[Nedley & Ramirez, 2016]

Nedley N, Ramirez FE. Nedley depression hit hypothesis: identifying depression and its causes. Am J Lifestyle Med 2016; 10 (6): 422–428.

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