Dos siglos de lucha para definir "una enfermedad tediosa y muy desconcertante"

Fue en 1817 cuando James Parkinson describió por primera vez la enfermedad que lleva su nombre, y todavía estamos perfeccionando los criterios de diagnóstico. ¿Qué dijo el propio Parkinson acerca de las características de la enfermedad, y cómo ha modificado la investigación reciente nuestra comprensión?

En su célebre ensayo de principios del siglo XIX, James Parkinson detalló lo que consideraba como las principales características de la “parálisis agitante”. Los pacientes sufrían “movimientos involuntarios de carácter tembloroso” en partes del cuerpo que estaban en reposo, y el temblor estaba presente incluso cuando las extremidades estaban apoyadas. En segundo lugar, señaló que los enfermos tenían propensión a inclinar el cuerpo hacia delante y a “pasar de la marcha a la carrera”. 

También caracterizó la enfermedad por lo que no era: los sentidos y el intelecto permanecían inalterados. 

La enfermedad era progresiva, pero sus fundamentos anatómicos no estaban demostrados (aunque Parkinson tenía sus propias ideas, que se analizan a continuación). 

Cincuenta años más tarde, el neurólogo francés Jean-Martin Charcot definió mejor nuestra comprensión de la enfermedad de Parkinson (EP) típica como una enfermedad de temblor en reposo, rigidez, expresión facial impasible, así como marcha y postura inusuales.1 Charcot fue el primero en reconocer la importancia del trabajo de Parkinson y puso nombre a la enfermedad después de él.

Desde el principio, se ha tenido conciencia de que los signos neurológicos de la EP no son totalmente consistentes. Curiosamente, el propio Parkinson no incluyó la ausencia de expresión facial y la rigidez muscular en su escrito. Charcot enfatizó la bradicinesia, pero observó que el temblor no estaba siempre presente en los pacientes con Parkinson.2

Recientemente, se ha entendido mejor que la EP, especialmente en sus primeras etapas, no es solo un trastorno del movimiento, y no es solo una enfermedad del cerebro. Ni siquiera es una enfermedad definida enteramente por la dopamina. 

En los nuevos criterios de diagnóstico, las anomalías motoras siguen siendo los síntomas principales. Pero los aspectos no motores de la EP también se reconocen como relevantes, y tal vez incluso dominantes en las primeras etapas

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Refinando los criterios de diagnóstico

Los criterios actualizados para el diagnóstico de la EP, desarrollados por un sólido grupo de trabajo de veinte personas de la Sociedad de Trastornos del Movimiento copresidida por Daniela Berg y Ron Postuma, fueron publicados en 2015.3,4  En una publicación paralela, la Sociedad de Trastornos del Movimiento (MDS) también ha producido los primeros criterios de investigación para la EP prodrómica, incluidos los cálculos que muestran la probabilidad de que una persona tenga el trastorno.5 La EP prodrómica se examinará con detalle en otra publicación. 

La intención de los criterios clínicos del grupo de trabajo era hacer el proceso de diagnóstico más sistemático, más reproducible en todos los centros, y más aplicable a los médicos menos expertos en la enfermedad. Las propuestas fueron desarrolladas a través de teleconferencias de intercambio de ideas y una reunión presencial, y luego evaluadas en pacientes por neurólogos no implicados en su desarrollo. Los criterios publicados ahora son el resultado de este proceso. 

Las anomalías motoras conservan un lugar destacado. Pero los aspectos no motores de la enfermedad también se reconocen como relevantes, y quizás incluso dominantes, particularmente en la fase prodrómica cuando los signos o los síntomas tempranos de la neurodegeneración están presentes pero los signos clásicos no. 

Los criterios de la MDS, como con los sistemas anteriores, implican dos etapas. La primera define parkinsonismo como bradicinesia en combinación con temblor en reposo o rigidez o ambos. La segunda etapa tiene como objetivo determinar si este parkinsonismo se debe a la EP en lugar de otras afecciones como la atrofia multisistémica (AMS) o la parálisis supranuclear progresiva (PSP). 

Para facilitar este proceso, las directrices describen tres categorías de factores. Primero están los que excluyen la EP. Estos incluyen anomalías cerebelosas inequívocas, parálisis supranuclear de la mirada vertical hacia abajo y, síntomas parkinsonianos que afectan solamente a las extremidades inferiores durante más de tres años, e imagen funcional normal del sistema dopaminérgico presináptico. 

Luego vienen las características de “alerta” que sugieren una patología alternativa. Estas deben ser contrarrestadas por criterios de respaldo si se va a diagnosticar la EP. Las alertas incluyen deterioro de la marcha requiriendo el uso frecuente de la silla de ruedas en un plazo de cinco años desde la aparición, y el desarrollo de fallo autonómico severo dentro del mismo período. 

Finalmente, hay características positivas que aumentan la confianza en el diagnóstico de la EP. Una de ellas es una respuesta clara y dramática a la terapia dopaminérgica; otra es la evidencia de pérdida olfativa o denervación simpática cardiaca. 

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Dos siglos de lucha para definir "una enfermedad tediosa y muy desconcertante"

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Criterios de diagnóstico clínico de la MDS (2015): enfermedad de Parkinson clínicamente establecida
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Referencias

Los criterios diagnósticos clínicos de la Sociedad de Trastornos del Movimiento (MDS) fueron creados para estandarizar el diagnóstico de la EP, haciéndolo exacto y reproducible.1 Los criterios de la MDS proporcionan una guía experta para los médicos, particularmente para aquellos con menos experiencia en el campo de la EP, estableciendo criterios de diagnóstico clínico claros e inequívocos.1

El método de la MDS es similar a los criterios clínicos del Banco de Cerebros de la Sociedad de Enfermedad de Parkinson del Reino Unido en cuanto a que primero se requiere un diagnóstico de parkinsonismo, que luego puede ser respaldado o excluido por criterios adicionales.1 Al igual que con los criterios clínicos del Banco de Cerebros de la Sociedad de Enfermedad de Parkinson del Reino Unido, existe una categoría de criterios de exclusión absolutos, como la ausencia de una respuesta a la terapia con levodopa y la pérdida sensorial–cortical.1 También hay criterios de ‘alerta’ que, si están presentes, requieren ser contrarrestados mediante pruebas adicionales que respalden la EP.1

Un diagnóstico de EP clínicamente establecido requiere la ausencia de cualquier criterio de exclusión absoluto, junto con al menos dos criterios complementarios, y ninguna alerta.1

  1. Postuma RB, Berg D, Stern M, et al. MDS clinical diagnostic criteria for Parkinson’s disease. Mov Disord 2015; 30 (12): 1591–1601. ​
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Criterios de diagnóstico clínico de la MDS (2015): enfermedad de Parkinson clínicamente probable
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Referencias

Un diagnóstico de EP ‘clínicamente probable’ requiere la ausencia de criterios de exclusión absolutos junto con criterios que lo respalden suficientemente contrarrestados.1 Se permiten hasta dos ‘alertas’, pero deben compensarse con un número igual de criterios que las respalden.1

 

  1. Postuma RB, Berg D, Stern M, et al. MDS clinical diagnostic criteria for Parkinson’s disease. Mov Disord 2015; 30 (12): 1591–1601. ​
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MDS research criteria for prodromal Parkinson’s disease (2015)​
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Referencias

Los criterios de investigación de la Sociedad de Trastornos del Movimiento (MDS) para la identificación de la EP prodrómica se diseñaron únicamente con fines de investigación, ya que, al menos por ahora, la falta de tratamientos efectivos que pueden detener la progresión de la EP prodrómica hace que su uso clínico no esté justificado.1 Las consideraciones éticas pueden impedir la divulgación de un diagnóstico potencialmente angustiante en un contexto no clínico, especialmente si el participante en la investigación aún no ha solicitado tratamiento médico para sus síntomas, en caso de que los presente.1

Cuando se utilizan correctamente, los criterios de la MDS tienen al menos el 80 % de fiabilidad en el diagnóstico de la EP prodrómica.1 Se calcula una puntuación total, que combina el riesgo subyacente, incluidas las exposiciones ambientales y los rasgos genéticos, y los resultados de los marcadores diagnósticos, como los síntomas clínicos (estreñimiento, trastorno del sueño, alteración del sentido del olfato, etc.) y los biomarcadores.1

 

  1. Berg D, Postuma RB, Adler CH, et al. MDS research criteria for prodromal Parkinson’s disease. Mov Disord 2015; 30 (12): 1600–1611.​

Permitiendo la incertidumbre

El nuevo sistema de la MDS también es útil, ya que distingue entre dos niveles de certeza en el diagnóstico: EP clínicamente establecida, y EP probable. Esto tiene la ventaja de reconocer  que, incluso en centros especializados, el diagnóstico inicial puede necesitar ser reconsiderado en visitas posteriores. Por ejemplo, no es infrecuente que los pacientes se reclasifiquen como que padecen atrofia multisistémica (AMS). 

Para que un paciente tenga EP clínicamente establecida, no debe haber criterios de exclusión absolutos, debe haber al menos dos criterios que lo respalden y ausencia de sospechas. Para la EP clínicamente probable la ausencia de criterios de exclusión absolutos es otra vez obligatoria; no debe haber más de dos sospechas presentes – y, en presencia de una o dos de estas características, cada una tiene que ser compensada por la presencia de criterios que las respalden. 

Tener en cuenta la incertidumbre diagnóstica es reconocer las implicaciones significativas para los pacientes y los cuidadores de un diagnóstico definitivo de enfermedad de Parkinson. Y también puede ayudar a la investigación permitiendo la búsqueda de factores causales, incluyendo variantes genéticas, para concentrarse en las personas que claramente tienen la enfermedad. 

Un aspecto del diagnóstico que sigue siendo desafiante es la presencia de demencia. Los criterios del Banco de Cerebros de la Sociedad de Enfermedad de Parkinson del Reino Unido de finales de la década de 1990, que continúan utilizándose de manera generalizada, consideraban la demencia como un criterio de exclusión, a pesar del hecho de que la existencia de demencia en la EP se había trasladado al primer plano clínico. 

Los nuevos criterios de la MDS no consideran la demencia como excluyente de la EP, independientemente del momento de su aparición en relación con la del parkinsonismo. Sin embargo, el estado de los pacientes con un diagnóstico de demencia con cuerpos de Lewy (DCL) es probable que sea una fuente continua de controversia. 

Reconocer la incertidumbre diagnóstica ayuda en la práctica clínica y la investigación

El grupo de trabajo de la MDS acepta que los desarrollos futuros podrían ver la incorporación en sus pautas diagnósticas de biomarcadores en el tejido, el LCR y la sangre. Además, las técnicas de imagen pueden llegar a estar lo suficientemente validadas como para permitirles un papel en el diagnóstico. 

El grupo de trabajo también estaba preocupado por hacer que sus criterios fueran compatibles con los desarrollos futuros en el creciente ámbito de la EP prodrómica. 

Confiar en nuestra capacidad para identificar “pre-EP” nos daría la oportunidad de investigar nuevos tratamientos potencialmente modificadores de la enfermedad, ofreciendo la perspectiva de una intervención temprana para retrasar o incluso prevenir el desarrollo de la EP clásica. Pero eso requiere el desarrollo de agentes genuinamente neuroprotectores. 

 

El trastorno del sueño y el estreñimiento desempeñan un papel

Tanto los criterios de diagnóstico como de investigación necesitarán una actualización continua a medida que evoluciona nuestra comprensión de la EP y sus antecedentes. Las mejoras en nuestros criterios diagnósticos ofrecen la posibilidad de distinguir entre los subtipos de la enfermedad, lo que permitiría que el tratamiento se adapte a las circunstancias clínicas de cada paciente.6, 7 

El paciente se ve “irresistiblemente impulsado a dar pasos mucho más rápidos y más cortos, y, por lo tanto, a adoptar de manera involuntaria un ritmo de carrera”

Aunque comúnmente se suponía que era un médico, el trabajo de James Parkinson a comienzos del siglo XIX en Londres fue el de boticario cirujano. Era algo así como un médico de cabecera en la actualidad, pero también elaboraba y vendía medicamentos en el negocio familiar. Y, por supuesto, era un observador astuto de todo lo que atraía su interés clínico. 

Mirando hacia atrás a 1817, vemos que Parkinson fue quizás un visionario en varios aspectos. En primer lugar, reconoció que las posibilidades de aliviar eficazmente la EP, y tal vez incluso de curarla, dependían de intervenir “antes de que la enfermedad se hubiera establecido demasiado tiempo”.

En segundo lugar, se dio cuenta de que intervenían síntomas no motores. “El sueño,” escribió, “se vuelve muy perturbado”. Y los intestinos, “que habían estado todo el tiempo aletargados, ahora, en la mayoría de los casos, exigen medicamentos estimulantes de un poder muy considerable”. Aunque no podía explicar cómo podía existir tal conexión entre el cerebro y los intestinos, Parkinson pensaba que era posible que el trastorno del intestino pudiera inducir una “acción mórbida” y el “desarreglo estructural” en el sistema nervioso.8, 9  

En tercer lugar, se dio cuenta de que lograr una cura sería más difícil que desarrollar una forma de ralentizar el avance de la enfermedad. Parkinson previó que “se podría descubrir algún proceso terapéutico... por el cual, por lo menos, podría detenerse el progreso de la enfermedad”. 

En cuanto a cuándo podría ocurrir tal avance, esperaba que sería “en poco tiempo”. De hecho, transcurrirían casi 150 años antes de la introducción de la terapia de reemplazo de dopamina, y, por supuesto, eso tenía que esperar hasta que tuviéramos pruebas sólidas post-mortem de los severos déficits de dopamina en la sustancia nigra.10

Parkinson había argumentado que el examen anatómico era “la única base segura para el conocimiento patológico”. Sin embargo, al tener pocas evidencias anatómicas, se quedó en gran parte en conjeturas. 

Especuló con que la “causa probable de la enfermedad está en la parte superior de la médula espinal”. La hipótesis de Parkinson era que la gran movilidad de las vértebras cervicales podría causar lesiones en la región. Quizás esto conduce a una “inflamación lenta”, que después se extiende a la médula oblongada, mientras que la enfermedad progresa de una que afecta solamente a los brazos a otra que implica funciones como el habla y la deglución. 

Pero aplicando la razón, –basándose en “la ausencia de cualquier lesión a los sentidos o el intelecto”, concluyó que “el estado mórbido no se extiende al encéfalo”. Con un mayor interés en las secuelas cognitivas de la EP, que es una idea que ahora desafiaríamos. Sin embargo, podemos considerar que James Parkinson lo hizo bien teniendo en cuenta el conocimiento clínico y el marco conceptual que tenía entonces a su disposición.

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