El sueño y la esquizofrenia están íntimamente relacionados.

Dado que la regulación del sueño involucra muchos sistemas de neurotransmisión y circuitos cerebrales, es probable que los mecanismos que generan el sueño normal se solapen con aquellos que mantienen la salud mental. Esto explicaría por qué el trastorno del sueño y la esquizofrenia están tan íntimamente relacionados. Esta fue la esencia del seminario impartido en el Lundbeck Institute el 17 de abril de 2015 por Russell Foster, Director de la Unidad del Sueño y Neurociencia Circadiana de la Universidad de Oxford, Reino Unido.

El trastorno del sueño es frecuente en enfermedades mentales graves, y la esquizofrenia no es una excepción. Está ampliamente aceptado que la esquizofrenia altera el sueño y los ritmos circadianos. Pero también parece que los trastornos del sueño pueden preceder a una enfermedad mental grave e incluso pueden ayudar a causarla.1

Problemas del sueño: frecuentes e importantes en la psicosis1

  • El sueño es menos regular, puede ocurrir en cualquier momento del día o de la noche, y puede ser excesivo o insuficiente.
  • Puede ser difícil dormir o quedarse dormido.
  • Los síntomas de miedo o ansiedad a menudo afectan al sueño.
  • Un cambio en el sueño puede preceder a la aparición de psicosis o una recaída.
  • Los problemas del sueño causan otros problemas de salud importantes, tanto físicos como mentales.

Anomalías circadianas y del sueño

 En un estudio de referencia, Foster y colaboradores compararon la actividad sueño-vigilia y los ritmos circadianos de 20 pacientes ambulatorios con esquizofrenia (mediana de la duración de la enfermedad diez años) y 21 controles sanos durante un período de seis semanas.2 Ningún paciente al igual que ningún control tenían empleo remunerado.

“suave nodriza de la naturaleza” Shakespeare, en Macbeth

A pesar de que los pacientes estaban recibiendo medicamentos antipsicóticos más nuevos y sus síntomas estaban relativamente bien controlados, el sueño era de una calidad perceptiblemente peor en los pacientes que en los controles, y más fragmentado. De media, los pacientes con esquizofrenia tardaron 15 minutos más en conciliar el sueño y durmieron dos horas más. De manera importante para la función de la memoria, mostraron menos sueño de ondas lentas que los controles, y esto puede ser relevante para una peor formación y consolidación de la memoria.

En comparación con los sujetos sanos, los pacientes tenían niveles bajos de exposición a la luz natural, que podían haber deteriorado el ajuste del reloj interno, y el ritmo circadiano de la melatonina en muchos era anormal, lo que sugiere la falta de sincronización entre el ciclo externo del día y de la noche y el ritmo interno del cuerpo. La dosis de la medicación no estuvo relacionada con la extensión de las anomalías circadianas.

El hecho de que el grupo de control no tuviese trabajo sugiere que la falta de trabajo estructurado no representa los diferentes patrones de sueño de las personas con esquizofrenia.  

¿Una etiología común?: vías cerebrales comunes y solapadas

Foster y colaboradores presentaron un nuevo concepto de comprensión de la relación entre la enfermedad psiquiátrica y la alteración del sueño y del ritmo circadiano.3 Una hipótesis de trabajo es que las anomalías en la señalización de los neurotransmisores y las vías de regulación que predisponen a la enfermedad mental también causan la alteración del sueño. 

Un defecto en la neurotransmisión que predispone a una persona a tener problemas de salud mental también puede causar algún tipo de alteración del sueño. La alteración del sueño casi sin duda exacerbará la enfermedad mental (o tal vez incluso le proporcionará el empujón final), y la enfermedad mental exacerbará la alteración del sueño. Antes de esto, la alteración del sueño en la enfermedad psiquiátrica se descartaba esencialmente como un artefacto de la medicación o el aislamiento social. 

Existen pruebas iniciales de que los genes vinculados a la esquizofrenia en los seres humanos afectan al sueño y a los ritmos circadianos en ratones.4 Un estudio aún sin publicar del grupo de Oxford sugiere que ya es evidente una ruptura en el ciclo de sueño/vigilia en personas con alto riesgo de trastorno bipolar que aún no han desarrollado la enfermedad. 

Indagando en la neurociencia del sueño

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El sueño aprovecha todos los sistemas de neurotransmisión del cerebro

El sueño aprovecha todos los sistemas de neurotransmisión del cerebro 

Si estas ideas pueden ser corroboradas, el sueño representaría un nuevo objetivo terapéutico, tanto en la prevención de la enfermedad mental como en su tratamiento. Además, existen evidencias de un estudio preliminar de que la terapia de comportamiento cognitivo para el insomnio puede mejorar el estado de pacientes esquizofrénicos con delirios persecutorios persistentes.5 Este estudio evaluó el tratamiento del insomnio en personas con delirios persecutorios para establecer si reducir el insomnio reducirá los delirios paranoides. En 15 pacientes que recibieron intervención cognitivo-conductual para el insomnio (cognitive behavioural intervention for insomnia, CBT-I), los niveles de insomnio y de delirios persecutorios se redujeron significativamente tras el tratamiento y durante el seguimiento de un mes. También se redujeron los niveles de anomalías de experiencia, ansiedad y depresión. Se concluyó que la CBT-I se puede utilizar para tratar el insomnio en individuos con delirios persecutorios y que también disminuye los delirios.

En términos más generales, debemos aspirar a desarrollar estrategias que ayuden a los pacientes con esquizofrenia a consolidar el sueño y así ayudar a mejorar su calidad de vida.

En la esquizofrenia, el sueño....

  • Tiene una duración irregular y es de mala calidad
  • Se produce en cualquier momento del día o de la noche
  • Puede durar mucho o poco tiempo
  • A menudo se ve dificultado por el miedo y la ansiedad

Y, lo que es más importante,

  • Un cambio en el patrón del sueño puede preceder a la psicosis

Generación del ritmo circadiano

Las 50 000 células de los núcleos supraquiasmáticos (SCN) tienen un ciclo de 24 horas. Cada neurona de los SCN de un único componente muestra esta periodicidad. De hecho, cada célula del cuerpo es capaz de esto, lo que nos indica que la oscilación es impulsada por un proceso molecular subcelular. Dicho esto, los SCN, mediante una señal que aún no entendemos, coordinan todos estos ritmos, actuando como el director de la orquesta, produciendo un ritmo temporal regular según el cual las células del cuerpo alinean su biología. 

Los genes responsables de esta oscilación de 24 horas se han conservado durante la evolución, en la medida en que son esencialmente los mismos en la drosophila, los ratones y los seres humanos. Pero hay diferencias individuales en los genes reloj entre los seres humanos que son “personas diurnas” y las que no lo son. 

Melatonina: un marcador biológico de la oscuridad

Este reloj no tiene ninguna utilidad a menos que el mundo interno refleje el ciclo luz-oscuridad. En última instancia, es el ojo el que establece la oscilación molecular para que el mundo interno y el externo estén sincronizados. Esto se logra no solo mediante conos y bastoncillos, sino también mediante las células ganglionares de la retina sensibles a la luz. En ausencia de ojos, el cuerpo sigue un ritmo de activación y sueño, pero el ciclo es de más de 24 horas. Con los ojos, nuestro reloj interno permanece alineado por lo menos aproximadamente con el mundo externo. 

El reloj interno se alinea con en el mundo externo por el ciclo luz-oscuridad

El ojo proyecta no solo al reloj principal de los SCN sino a las estructuras en el cerebro asociadas al estado de activación y de alerta. Si aumenta la cantidad de luz, nos sentimos más alerta porque el ojo está conectado directamente a las estructuras cerebrales que nos mantienen despiertos. El ojo también proyecta a la glándula pineal que produce melatonina en la noche. La melatonina no es, como comúnmente se cree, “la hormona del sueño”. Básicamente es un marcador biológico de la oscuridad.

La invención de la luz artificial nos ha permitido invadir la noche hasta cierto punto, perturbando los patrones naturales del sueño y el despertar. Sin embargo, la iluminación eléctrica (típicamente 100-600 lux) es mucho menos intensa que la luz solar (100 000 lux). Por otro lado, el hecho de que pasemos gran parte del día en interiores significa que el efecto de la luz naturalmente intensa es mucho menor. Las características de la vida moderna reducen la fuerza de la señalización de la luz/oscuridad al reloj interno. Y esto puede contribuir a los problemas cotidianos de la alteración del sueño, así como a los evidentes en las personas con esquizofrenia cuyos patrones de vida implican menos exposición a la luz natural.  

 

Preservación del sueño de ondas lentas

El sueño de ondas lentas (observado en el EEG como actividad de alta amplitud y baja frecuencia) parece particularmente importante desde el punto de vista biológico ya que la proporción del tiempo pasado en esta fase muestra un marcado aumento compensatorio tras la privación del sueño. El hecho de que esta fase de sueño esté “defendida” probablemente se relaciona con su importancia en la consolidación de la memoria. 

“la cadena de oro que une la salud con nuestros cuerpos” Thomas Dekker (1572-1632)

Una de las pruebas de esto es que las áreas del hipocampo que se activan durante el aprendizaje también están activas durante el posterior sueño de ondas lentas (SOL). Y la cantidad de actividad durante el SOL está positivamente correlacionada con la mejora en el rendimiento durante la recuperación de memoria al día siguiente. Por lo tanto, parece que la consolidación de la memoria implica volver a ejecutar la codificación del hipocampo que tuvo lugar durante el aprendizaje.6 

Un efecto adverso de la privación del sueño es que la activación cerebral durante la realización de las tareas cognitivas se reduce. Pero también hay efectos metabólicos perjudiciales, con el aumento de la liberación de la ghrelina, la hormona estimulante del apetito, y efectos adversos inducidos por el cortisol en el manejo de la glucosa y la inmunidad tras la activación sostenida del eje del estrés. 

Referencias
  1. Ruhrmann S, et al. Prediction of psychosis in adolescents and young adults at high risk: results from the prospective European prediction of psychosis study. Arch Gen Psych.2010;67(3):241-51.
    Entre 245 personas con alto riesgo de psicosis y presumiblemente en fase prodrómica, los trastornos del sueño contribuyeron a un modelo que predijo la transición a la psicosis durante 18 meses de seguimiento. Otros factores predictivos incluyeron síntomas positivos, pensamiento extraño, nivel de funcionamiento en el último año y años de educación. 

  2. Wulff K, et al. Sleep and circadian rhythm disruption in schizophrenia. Br J Psychiatry. 2012;200(4):308-16.
    A pesar de presentar unos síntomas relativamente bien controlados y recibir tratamiento con medicamentos antipsicóticos más nuevos, las personas con esquizofrenia (n = 20 pacientes ambulatorios) mostraron una alteración significativa del sueño y los ciclos circadianos en comparación con los sujetos de control sanos (n = 21). Estas diferencias no se contabilizaron por la ausencia de la disciplina impuesta por el empleo remunerado, ya que, al igual que entre los pacientes, ninguno de los sujetos de control trabajaba. Las personas con esquizofrenia notificaron que su sueño era de peor calidad, mostraron una variabilidad notablemente mayor en el tiempo de sueño y el despertar, tardaron más en dormirse (media de 34 frente a 19 minutos), y pasaron más tiempo dormidos (duración media del sueño de 8,2 frente 6,1 horas). En el 50 % de los pacientes con esquizofrenia, el tiempo de sueño no estaba en sincronía con el ciclo día/noche. En muchos de estos pacientes, los ritmos circadianos en la melatonina eran también anormales, lo que indica que el ritmo interno de sus cuerpos no estaba bien sincronizado con el ciclo día/noche. Se ha sugerido que los trastornos del sueño en la esquizofrenia pueden ser un efecto secundario de la medicación antipsicótica, pero este estudio no observó ninguna relación entre las anomalías circadianas y el tipo o la dosis del fármaco.

  3. Wulff K, et al. Sleep and circadian rhythm disruption in psychiatric and neurodegenerative disease. Nat Rev Neurosci. 2010;11(8):589-99.

  4. Oliver PL, et al. Disrupted circadian rhythms in a mouse model of schizophrenia. Curr Biol. 2012;22(4):314-9.
    Se desconoce la base mecánística para la asociación entre la alteración del ritmo circadiano y la esquizofrenia. Los autores presentaron un vínculo entre la alteración de los ciclos de actividad circadiana y la disfunción sináptica en un modelo animal de enfermedad neuropsiquiátrica. Investigaron el fenotipo circadiano del blind-drunk (Bdr), un modelo de ratón con alteración exocitótica de la proteína sinaptosomal asociada (Snap)-25 que muestra endofenotipos esquizofrénicos. Los ritmos de reposo y actividad del ratón Bdr están en fase avanzada y fragmentados bajo un ciclo de luz/oscuridad. Esto es similar a la alteración de los patrones del sueño en la esquizofrenia. Los autores propusieron que el fenotipo circadiano del Bdr se debe a la alteración de la conectividad sináptica dentro de los núcleos supraquiasmáticos (SCN) que altera las señales de salida críticas.

  5. Myers E, et al. Cognitive behavioural treatment of insomnia in individuals with persistent persecutory delusions: a pilot trial. J Behav Ther Exp Psychiatr. 2011;42(3):330-6.
    Este estudio evaluó el tratamiento del insomnio en individuos con delirios persecutorios para determinar si reducir el insomnio reducirá los delirios paranoicos. En 15 pacientes que recibieron intervención cognitivo-conductual para el insomnio (cognitive behavioural intervention for insomnia, CBT-I), los niveles de insomnio y de delirios persecutorios se redujeron significativamente tras el tratamiento y durante el seguimiento de un mes. También se redujeron los niveles de anomalías de experiencia, ansiedad y depresión. Se concluyó que la CBT-I se puede utilizar para tratar el insomnio en individuos con delirios persecutorios y que también disminuye los delirios.

  6. Peigneux P, et al. Are spatial memories strengthened in the human hippocampus during slow wave sleep? Neuron. 2004;44(3):535-45.
    Utilizando mediciones del flujo sanguíneo del cerebro, este estudio demostró que las áreas del hipocampo que se activan durante el aprendizaje del itinerario en una ciudad virtual también se activan durante el sueño de ondas lentas. De hecho, la cantidad de actividad del hipocampo durante el sueño de ondas lentas se correlacionó con el resultado de recuperación del itinerario al día siguiente. Los autores propusieron que la modulación dependiente del aprendizaje de la actividad del hipocampo durante el sueño conduce a cambios plásticos que representan el posterior rendimiento del recuerdo.

 

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