Neurobiología y etiología

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Neurobiología y etiología

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Neurobiología y etiología

Index
  1. Neurobiología y etiología
  2. Neurobiología
  3. La corteza motora
  4. Los ganglios basales
  5. Las vías motoras directa e indirecta
  6. Neurotransmisores y neuronas presinápticas y postsinápticas
  7. El papel de la dopamina en el cerebro
  8. La patogenia de la enfermedad de Parkinson
  9. Cuerpos de Lewy
  10. α-sinucleína
  11. Pérdida de células dopaminérgicas en la enfermedad de Parkinson
  12. Estadios de Braak de la enfermedad de Parkinson
  13. Distribución de la patología de α-sinucleína en la enfermedad de Parkinson
  14. El sistema gastrointestinal y la enfermedad de Parkinson
  15. α-sinucleína y la “hipótesis de priones” de la EP
  16. Agregación de proteínas mal plegadas
  17. ¿Qué son los “priones”?
  18. ¿Hasta qué punto son sólidas las evidencias de que la enfermedad de Parkinson es una enfermedad priónica?
  19. Priones y demencia en la enfermedad de Parkinson
  20. Factores de riesgo de la enfermedad de Parkinson
  21. La etiología de la enfermedad de Parkinson
  22. Factores de riesgo medioambiental para la enfermedad de Parkinson
  23. Genes de susceptibilidad
  24. Factores de riesgo genético para la enfermedad de Parkinson
  25. Causas monogénicas de la enfermedad de Parkinson
  26. Factores genéticos en la enfermedad de Parkinson que varían según la etnia
  27. Vías comunes bajo la patogenia de la EP
  28. La patogenia de la enfermedad de Parkinson
  29. La importancia de la mitocondria en la enfermedad de Parkinson
  30. La disfunción mitocondrial desempeña un papel clave en la enfermedad de Parkinson
  31. Vías que vinculan la enfermedad de Parkinson genética e idiopática: SNCA
  32. Vías que vinculan la enfermedad de Parkinson genética e idiopática: LRRK2
  33. Vías que vinculan la enfermedad de Parkinson genética e idiopática: Parkina
  34. El papel de la neuroinflamación en la enfermedad de Parkinson
  35. Enfermedad de Gaucher: glucocerebrosidasa
  36. Las características clínicas de la enfermedad de Parkinson GBA1-positiva
  37. Diseño de tratamientos basados en el modelo de patogenia; dónde actuar
  38. Nuevas estrategias terapéuticas para la enfermedad de Parkinson
  39. El futuro de los tratamientos para la enfermedad de Parkinson
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Neurobiología y etiología
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Neurobiología
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La corteza motora
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Referencias

La actividad motora está controlada por proyecciones que van de la corteza motora primaria y las áreas corticales premotoras del lóbulo frontal al tronco encefálico y la médula espinal.[Patestas y Gartner, 2016] La corteza motora primaria tiene una función importante en la ejecución de actividades motoras distintas, bien definidas y voluntarias.[Patestas y Gartner, 2016]

Una característica sorprendente de la corteza motora primaria en humanos es que más de la mitad se asocia a la actividad motora de las manos, la lengua, los labios y la laringe, lo que refleja la destreza manual y la capacidad de hablar de los seres humanos.[Patestas y Gartner, 2016] La corteza motora primaria también influye en el control motor de los músculos en las regiones del tronco y de la cabeza, así como en el control de los músculos distales de las extremidades superiores e inferiores, es decir, los músculos que controlan los movimientos de las manos y los pies.[Patestas y Gartner, 2016]

Patestas MA, Gartner LP. A Textbook of Neuroanatomy, 2nd edition. Hoboken, New Jersey: John Wiley & Sons Inc., 2016.

Amaral DG. The Functional Organization of Perception and Movement. In: Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM. Principles of Neural Science, 4th edition. New York: McGraw-Hill Companies Inc., 2000.

Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, et al. Neuroscience, 4th edition. Sunderland, Massachusetts: Sinauer Associates Inc., 2008.

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Los ganglios basales
Información
Referencias

La función motora normal es el resultado de interacciones complejas e intrincadas entre los ganglios basales, el cerebelo y la corteza cerebral.[Patestas y Gartner, 2016] La función principal de los ganglios basales es comenzar la actividad motora y controlar las salidas corticales, indirectamente a través del tálamo, que se relacionan con la función motora.[Patestas y Gartner, 2016]

Los cuatro lóbulos del cerebro (frontal, parietal, occipital, temporal), el tálamo y el tronco encefálico contienen proyecciones a los núcleos de “entrada” de los ganglios basales, principalmente el núcleo caudado y putamen.[Patestas y Gartner, 2016] El núcleo caudado se asocia principalmente a la función cognitiva y menos a la actividad motora, mientras que el putamen se asocia principalmente a las funciones motoras.[Patestas y Gartner, 2016] 

Estos núcleos de entrada se proyectan a continuación al globo pálido, que a su vez transmite la salida de los ganglios basales, a través del tálamo, al área motora y otras áreas de la corteza frontal.[Patestas y Gartner, 2016]

Además de su conocido papel en la función motora, cada vez hay más conciencia de que los ganglios basales están implicados en numerosas funciones no motoras.[Patestas y Gartner, 2016; Mallet et al., 2007] Por lo tanto, las alteraciones de los ganglios basales pueden dar lugar a una cognición, una percepción y un comportamiento emocional alterados.[Patestas y Gartner, 2016; Mallet et al., 2007]

Mallet L, Schüpbach M, N’Diaye K, et al. Stimulation of subterritories of the subthalamic nucleus reveals its role in the integration of the emotional and motor aspects of behavior. Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104 (25): 10661–10666.

Patestas MA, Gartner LP. A Textbook of Neuroanatomy, 2nd edition. Hoboken, New Jersey: John Wiley & Sons Inc., 2016.

DeLong MR. The Basal Ganglia. In: Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM. Principles of Neural Science, 4th edition. New York: McGraw-Hill Companies Inc., 2000.

Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, et al. Neuroscience, 4th edition. Sunderland, Massachusetts: Sinauer Associates Inc., 2008.

Tortora GJ, Derrickson B. Principles of Anatomy and Physiology, 12th Edition. John Wiley & Sons, 2009.

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Las vías motoras directa e indirecta
Información
Referencias

Mecanismo de la vía motora directa (facilita el movimiento)
La vía motora directa va del cuerpo estriado al globo pálido interno (GPi) mediante fibras que inhiben la actividad del GPi.[DeLong, 2000] Cuando esto ocurre, el GPi ya no inhibe el tálamo, que ahora es capaz de enviar un mensaje excitador a la corteza para iniciar el movimiento.[DeLong, 2000] Así, la actividad de la vía motora directa facilita el movimiento corporal a través de las neuronas motoras.[DeLong, 2000]

Mecanismo de la vía motora indirecta (inhibe el movimiento)
La actividad dirigida al GPi a través de la vía indirecta implica varios pasos adicionales.[DeLong, 2000] En primer lugar, los impulsos van del cuerpo estriado al globo pálido externo (GPe), luego al núcleo subtalámico y al GPi.[DeLong, 2000]

La salida inhibidora del cuerpo estriado al GPe reduce la inhibición del núcleo subtalámico, que a continuación envía mensajes excitadores al GPi.[DeLong, 2000] Esto aumenta la actividad inhibidora del GPi en el tálamo, que suprime la salida excitadora del tálamo a la corteza.[DeLong, 2000] Esto provoca una menor cantidad de actividad excitadora por parte de la corteza en las neuronas motoras del cuerpo.[DeLong, 2000] Así, la vía motora indirecta inhibe el movimiento corporal.[DeLong, 2000]
 

DeLong MR. The Basal Ganglia. In: Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM. Principles of Neural Science, 4th edition. New York: McGraw-Hill Companies, Inc., 2000.

Kravitz AV, Freeze BS, Parker PR, et al. Regulation of parkinsonian motor behaviours by optogenetic control of basal ganglia circuitry. Nature 2010; 466 (7306): 622–626.

Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, et al. Neuroscience, 4th edition. Sunderland, Massachusetts: Sinauer Associates Inc., 2008.

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Neurotransmisores y neuronas presinápticas y postsinápticas
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Referencias

Las células del sistema nervioso se comunican entre sí en las sinapsis, ya sea mediante señales eléctricas o mediante la liberación de moléculas mensajeras denominadas neurotransmisores.[Patestas y Gartner, 2016] Algunos ejemplos de neurotransmisores son: acetilcolina, adrenalina, dopamina, serotonina, glutamato e histamina.[Patestas y Gartner, 2016]

Los neurotransmisores se caracterizan por cinco cualidades básicas:[Patestas y Gartner, 2016] 

  • son sintetizados por neuronas presinápticas
  • residen dentro de los terminales sinápticos, encerrados en vesículas
  • se liberan desde los terminales presinápticos mediante un mecanismo dependiente de calcio
  • se unen a receptores específicos en la membrana postsináptica
  • se inactivan en la hendidura sináptica.

Los neurotransmisores pueden unirse a canales de iones, en cuyo caso tienen un efecto directo e inmediato sobre la función postsináptica, o pueden unirse a receptores acoplados a proteína g, lo que da como resultado un efecto indirecto y más lento.[Patestas y Gartner, 2016] Por este motivo, los neurotransmisores que entran en esta última categoría se denominan a veces “neuromoduladores”.[Patestas y Gartner, 2016]

 

Patestas MA, Gartner LP. A Textbook of Neuroanatomy, 2nd edition. Hoboken, New Jersey: John Wiley & Sons Inc., 2016.

Kandel ER, Siegelbaum SA. Overview of Synaptic Transmission. In: Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM. Principles of Neural Science, 4th edition. New York: McGraw-Hill Companies Inc., 2000.

Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, et al. Neuroscience, 4th edition. Sunderland, Massachusetts: Sinauer Associates Inc., 2008.

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El papel de la dopamina en el cerebro
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Referencias

La dopamina es un neurotransmisor excitador presente en las neuronas de varias regiones del sistema nervioso central.[Patestas y Gartner, 2016] La principal zona que contiene dopamina es el cuerpo estriado, que desempeña un papel central en la coordinación de los movimientos corporales.[Patestas y Gartner, 2016; Purves et al., 2008]

Además del cuerpo estriado, la dopamina es también un neurotransmisor clave para otras tres regiones:[Patestas y Gartner, 2016; Purves et al., 2008]

  • la parte compacta de la sustancia negra, cuyos axones se proyectan al cuerpo estriado como parte de la vía dopaminérgica nigroestriatal
  • el tegmento ventral, cuyos axones se proyectan al sistema límbico; el tegmento ventral constituye una parte vital del sistema de recompensa dopaminérgico que rige la motivación y el refuerzo emocional
  • el núcleo arcuato, que regula las funciones de varias hormonas importantes y funciones fisiológicas vitales, como la alimentación y la función cardiovascular.

Patestas MA, Gartner LP. A Textbook of Neuroanatomy, 2nd edition. Hoboken, New Jersey: John Wiley & Sons Inc., 2016.

Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, et al. Neuroscience, 4th edition. Sunderland, Massachusetts: Sinauer Associates Inc., 2008.

Kandel ER, Siegelbaum SA. Overview of Synaptic Transmission. In: Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM. Principles of Neural Science, 4th edition. New York: McGraw-Hill Companies Inc., 2000.

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La patogenia de la enfermedad de Parkinson
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Cuerpos de Lewy
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Referencias

Un cuerpo de Lewy está compuesto en gran medida por α-sinucleína insoluble y mal plegada.[Halliday et al., 2014] Sin embargo, existen muchos otros componentes en los cuerpos de Lewy, como proteínas fibrilares estructurales, proteínas de unión a α-sinucleína y componentes celulares que normalmente participan en la degradación y el reciclaje de proteínas (el sistema “ubiquitina-proteosoma”).[Halliday et al., 2014]

La presencia de la patología de Lewy en el tejido cerebral es un componente clave de cualquier diagnóstico post mortem de EP.[Halliday et al., 2014] Sin embargo, una pregunta fundamental que todavía se debe resolver es si los cuerpos de Lewy son en sí mismos patológicos (es decir, parte de la enfermedad) o son una respuesta de protección normal a la acumulación de α-sinucleína mal plegada.[Shulman et al., 2011] Es importante destacar que la presencia de cuerpos de Lewy en diferentes regiones del tejido cerebral post mortem no se correlaciona siempre bien con los síntomas que experimentan los pacientes.[Halliday et al., 2014] Esto sugiere que los síntomas de EP pueden estar causados por otros factores, como la pérdida de neuronas dopaminérgicas.[Halliday et al., 2014]
 

Halliday GM, Murphy K, Cartwright H. Pathology of Parkinson’s disease. In: Wolters & Baumann (eds). Parkinson Disease and Other Movement Disorders. VU University Press, 2014.

Shulman JM, De Jager PL, Feany MB. Parkinson’s disease: genetics and pathogenesis. Annu Rev Pathol 2011; 6: 193–222.

Lees AJ, Hardy J, Revesz T. Parkinson’s disease. Lancet 2009; 373 (9680): 2055–2066.

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α-sinucleína
Información
Referencias

La proteína α-sinucleína se aisló por primera vez a partir de tejido cerebral humano a principios de la década de 1990.[Burré, 2015] Su papel en la EP solo se hizo evidente en 1997, cuando se descubrió una mutación en el gen de la α-sinucleína en grupos afectados por una forma rara y autosómica dominante de parkinsonismo familiar.[Polymeropoulos et al., 1997] Veinte años después, la función exacta de la α-sinucleína sigue sin estar clara, pero parece que esta interactúa y afecta a diversas proteínas implicadas en la formación de vesículas en sinapsis (las interfaces fisiológicas entre las células nerviosas).[Burré, 2015; Halliday et al., 2014]

Una característica clave de la EP es la agregación -o aglutinación- de α-sinucleína mal plegada en pequeños filamentos denominados “fibrillas”.[Ropper et al., 2014] Esta agregación continúa hasta que se forman cuerpos de Lewy, lo que en última instancia puede conducir a la destrucción de la célula nerviosa.[Ropper et al., 2014]

La acumulación de α-sinucleína en el desarrollo de EP significa que esta patología se conoce a menudo como una de las “sinucleinopatías”, junto con otros trastornos neurodegenerativos (principalmente demencia con cuerpos de Lewy y atrofia multisistémica).[Burré, 2015] Se espera que, al limitar la acumulación de α-sinucleína, se pueda en el primer lugar prevenir estos trastornos.[Burré, 2015]

Burré J. The synaptic function of α-synuclein. J Parkinson Dis 2015; 5 (4): 699–713.

Halliday GM, Murphy K, Cartwright H. Pathology of Parkinson’s disease. In: Wolters & Baumann (eds). Parkinson Disease and Other Movement Disorders. VU University Press, 2014.

Polymeropoulos MH, Lavedan C, Leroy E, et al. Mutation in the alpha-synuclein gene identified in families with Parkinson’s disease. Science 1997; 276 (5321): 2045–2047.

Ropper AH, Samuels MA, Klein JP. Adams and Victor’s Principles of Neurology, 10th edition. New York: McGraw-Hill Education, 2014.

Lee VM, Trojanowski JQ. Mechanisms of Parkinson’s disease linked to pathological alpha-synuclein: new targets for drug discovery. Neuron 2006; 52 (1): 33–38. 

Dehay et al. Lancet Neurol 2015;14(8):855–866.

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Pérdida de células dopaminérgicas en la enfermedad de Parkinson
Información
Referencias

El nivel general de atrofia del tejido cerebral no parece diferir entre pacientes con EP y los controles emparejados por edad.[Halliday et al., 2014] Sin embargo, en el momento en que un paciente con EP desarrolla síntomas motores, habrá sufrido una pérdida de moderada a grave de neuronas productoras de dopamina pigmentadas con neuromelanina en la sustancia negra, lo que provoca una reducción grave de dopamina en el cuerpo estriado.[Halliday et al., 2014; Schulman et al., 2011] La pérdida de pigmentación oscura en la sustancia negra puede verse fácilmente en el pálido tejido cerebral post mortem de las personas afectadas (véase la diapositiva).[Halliday et al., 2014]
 

Halliday GM, Murphy K, Cartwright H. Pathology of Parkinson’s disease. In: Wolters & Baumann (eds). Parkinson Disease and Other Movement Disorders. VU University Press, 2014.

Shulman JM, de Jager PL, Feany MB. Parkinson’s disease: genetics and pathogenesis. Annu Rev Pathol 2011; 6: 193–222.

Michel PP, Hirsch EC, Hunot S. Understanding dopaminergic cell death pathways in Parkinson disease. Neuron 2016; 90 (4): 675–691.

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Estadios de Braak de la enfermedad de Parkinson
Información
Referencias

A nivel fisiológico, la EP se caracteriza por la pérdida de neuronas en regiones específicas del cerebro y por la propagación de la patología de Lewy.[Halliday et al., 2014] Sin embargo, estas no siempre van juntas; muchas regiones con una concentración de patología de Lewy muestran solo una leve pérdida neuronal.[Halliday et al., 2014]

El esquema ampliamente utilizado propuesto por Braak y colaboradores clasifica la EP en estadios separados de progresión clínica.[Braak et al., 2004; Halliday et al., 2014] Los dos primeros estadios implican la deposición temprana de α-sinucleína asociada a la aparición de síntomas no motores, como disfunción olfativa (olfato) y autonómica (vital).[Halliday et al., 2014] A medida que la enfermedad progresa, otros aspectos de la función cerebral pueden verse deteriorados, lo que provoca desregulación del sueño y/o depresión en algunas personas.[Halliday et al., 2014] 

El estadio 4 normalmente es el punto en el que se produce el diagnóstico clínico, puesto que este estadio implica la aparición de síntomas motores, como el temblor en reposo y la bradicinesia.[Halliday et al., 2014] El estadio 5 se caracteriza por un mal equilibrio y una mayor propensión a las caídas, así como por la aparición de deterioro cognitivo.[Halliday et al., 2014] En el estadio 6, es probable que el paciente tenga una discapacidad física significativa y que el deterioro cognitivo pueda haber progresado a demencia por EP.[Braak et al., 2004; Halliday et al., 2014]

El esquema de estadios de Braak es un concepto útil para distinguir entre las distintas fases de la EP. [Braak et al., 2004] Sin embargo, en realidad los pacientes varían considerablemente en cuanto al grado en que se ajustan a este modelo.[Halliday et al., 2014] En un estudio, menos de la mitad de todos los pacientes con EP cuyos cerebros se examinaron post mortem mostraron un estrecho ajuste al esquema de estadios de Braak.[Parkkinen et al., 2008] Otro estudio no encontró patología en el tronco encefálico inferior de algunos individuos (normalmente afectados en el estadio 1), aunque esta era claramente evidente en regiones más altas.[Kalaitzakis et al., 2008] En conjunto, estos estudios demuestran claramente que, bajo el diagnóstico general de “EP idiopática”, existe una amplia variedad de procesos distintos de la enfermedad, cada uno de los cuales se manifiesta con las características clínicas y fisiológicas de la EP.[Halliday et al., 2014] 
 

Braak H, Ghebremedhin E, Rüb U, et al. Stages in the development of Parkinson’s disease-related pathology. Cell Tissue Res 2004; 318 (1): 121–134.

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Kalaitzakis ME, Graeber MB, Gentleman SM, Pearce RK. The dorsal motor nucleus of the vagus is not an obligatory trigger site of Parkinson’s disease: a critical analysis of α-synuclein staging. Neuropathol Appl Neurobiol 2008; 34 (3): 284–295.

Parkkinen L, Pirttilä T, Alafuzoff I. Applicability of current staging/categorization of α-synuclein pathology and their clinical relevance. Acta Neuropathol 2008; 115 (4): 399–407. 

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Distribución de la patología de α-sinucleína en la enfermedad de Parkinson
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Referencias

La patología de Lewy y las proteínas agregadas de α-sinucleína asociadas a la EP no se limitan al sistema nervioso central (SNC); también pueden hallarse en el sistema nervioso periférico en diversos lugares del cuerpo, como la piel, el tubo gastrointestinal y las glándulas salivales.[Tolosa y Vilas, 2015] La causa de estos depósitos de α-sinucleína aún se desconoce, al igual que el grado en que reflejan daños o pérdida de función en estas áreas.[Fasano et al., 2015; Tolosa y Vilas, 2015]

El descubrimiento relativamente reciente de la patología de α-sinucleína periférica podría tener consecuencias profundas en el desarrollo de un biomarcador útil de la EP, que podría medirse durante las etapas preclínicas o prodrómicas de la enfermedad.[Tolosa y Vilas, 2015] Es más fácil obtener una muestra de α-sinucleína periférica (es decir, la que se encuentra fuera del SNC, en una biopsia de piel o intestino) que de tejido cerebral.[Tolosa y Vilas, 2015] Si es viable, este biomarcador no solo podría detectar la EP precoz, sino que también podría utilizarse para distinguir la enfermedad de formas similares de parkinsonismo, como la atrofia multisistémica.[Tolosa y Vilas, 2015; Wood, 2016] Sin embargo, en estos momentos, los investigadores todavía tienen que ponerse de acuerdo en un procedimiento de biopsia que ofrezca el diagnóstico más fiable.[Tolosa y Vilas, 2015] 
 

Fasano A, Visanji NP, Liu LW, et al. Gastrointestinal dysfunction in Parkinson’s disease. Lancet Neurol 2015; 14 (6): 625–639. 

Tolosa E, Vilas D. Peripheral synuclein tissue markers: a step closer to Parkinson’s disease diagnosis. Brain 2015; 138 (8): 2120–2122.

Wood H. Parkinson disease: peripheral α-synuclein deposits – prodromal markers for Parkinson disease? Nat Rev Neurol 2016; 12 (5): 249.

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El sistema gastrointestinal y la enfermedad de Parkinson
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Referencias

Las neuronas que se encuentran en el sistema nervioso entérico (SNE) requieren dopamina.[Rao y Gershon, 2016] Sin dopamina, estas neuronas no pueden controlar adecuadamente la motilidad gastrointestinal.[Rao y Gershon, 2016] Estudios en animales han sugerido que el SNE puede ser vulnerable a la degeneración durante la EP, y el hallazgo de patología de Lewy en muestras de biopsia intestinal tomadas de pacientes con EP respalda esta idea.[Rao y Gershon, 2016] Por lo tanto, puede ser útil medir los niveles de α-sinucleína en el intestino como método de diagnóstico potencial de la EP durante sus primeras etapas.[Rao y Gershon, 2016] 

Un biomarcador obtenido del intestino puede ser especialmente valioso si, como han sugerido algunos estudios, la EP se desarrolla primero en el SNE y a continuación se desplaza sube hasta el tronco encefálico a través de las fibras nerviosas.[Rao y Gershon, 2016] Los datos experimentales con roedores han demostrado recientemente (como prueba de concepto) que la aplicación de una toxina al sistema gastrointestinal puede provocar neurodegeneración en el sistema nervioso central, incluido el cerebro.[Rao y Gershon, 2016] Esta hipótesis “intestino-cerebro” se ve respaldada además por datos epidemiológicos que indican un menor riesgo de EP en personas que se habían sometido a vagotomía troncular, una operación que corta el nervio vago que conecta el SNE al cerebro.[Svensson et al., 2015]

Rao M, Gershon MD. The bowel and beyond: the enteric nervous system in neurological disorders. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2016; 13 (9): 517–528.

Svensson E, Horváth-Puhó E, Thomsen RW, et al. Vagotomy and subsequent risk of Parkinson’s disease. Ann Neurol 2015; 78 (4): 522–529. 

Lema Tomé CM, Tyson T, Rey NL, et al. Inflammation and α-synuclein’s prion-like behavior in Parkinson’s disease – is there a link? Mol Neurobiol 2013; 47 (2): 561–574.

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α-sinucleína y la “hipótesis de priones” de la EP
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Agregación de proteínas mal plegadas
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Referencias

Según el esquema de estadios de Braak y sus colaboradores, la acumulación de α-sinucleína agregada que forma patología de Lewy se observa por primera vez en las partes inferiores del tronco encefálico durante la EP temprana, y luego se propaga a lo largo del tiempo de manera relativamente predecible por diferentes regiones del cerebro.[Braak et al., 2004] Este fenómeno se ha observado claramente en el tejido cerebral de pacientes fallecidos con EP, pero los mecanismos por los que se produce esta propagación han sido difíciles de determinar.[Hauser, 2015] Sin embargo, durante la última década, una cantidad de evidencias cada vez mayor ha sugerido que las proteínas α-sinucleína por sí mismas pueden ser responsables de la transmisión de la patología de la EP desde una zona del cerebro a otra.[Stopschinski y Diamond, 2017] Esto se conoce como el “modelo del prión” de la transmisión de la enfermedad.[Stopschinski y Diamond, 2017]

Braak H, Ghebremedhin E, Rüb U, et al. Stages in the development of Parkinson’s disease-related pathology. Cell Tissue Res 2004; 318 (1): 121–134.

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Stopschinski BE, Diamond MI. The prion model for progression and diversity of neurodegenerative diseases. Lancet Neurol 2017; 16 (4): 323–332.

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¿Qué son los “priones”?
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Referencias

Los priones son entidades proteicas infecciosas y con capacidad de autorreplicacion, implicadas a menudo en trastornos cerebrales.[Beisel & Morens, 2004; Brundin et al., 2016] Entre los ejemplos conocidos de enfermedad priónica se encuentran la encefalopatía espongiforme bovina (EEB), también conocida como “enfermedad de las vacas locas”, y la variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (vECJ), una forma infrecuente pero mortal de EEB transmitida a los seres humanos, que produjo más de 100 muertes en el Reino Unido entre 1995 y 2003.[Beisel y Morens, 2004]

Debido a que son proteínas mal plegadas, los priones pueden formar agregados dentro de las células.[Collinge y Clarke, 2007] Cada vez está más claro que las proteínas mal plegadas implicadas en trastornos neurodegenerativos, como la α-sinucleína en la EP y el β-amiloide en la enfermedad de Alzheimer, pueden autopropagarse de forma similar a los priones.[Brundin et al., 2016; Collinge & Clarke, 2007] Como tal, los investigadores están cada vez más interesados en el “modelo del prión” de los trastornos neurodegenerativos.[Collinge y Clarke, 2007]

Beisel CE, Morens DM. Variant Creutzfeldt-Jakob disease and the acquired and transmissible spongiform encephalopathies. Clin Infect Dis 2004; 38 (5): 697–704.

Brundin P, Ma J, Kordower JH. How strong is the evidence that Parkinson’s disease is a prion disorder? Curr Opin Neurol 2016; 29 (4): 459–466.

Collinge J, Clarke AR. A general model of prion strains and their pathogenicity. Science 2007; 318 (5852): 930–936.

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¿Hasta qué punto son sólidas las evidencias de que la enfermedad de Parkinson es una enfermedad priónica?
Información
Referencias

En la década de 1990, una pequeña cohorte de pacientes con EP recibió trasplantes estriatales de neuronas dopaminérgicas fetales en un intento por compensar la pérdida de capacidad en la sustancia negra.[Freed et al., 2001; Kordower et al., 2008] El cerebro de uno de estos pacientes se examinó después de su muerte, 14 años después.[Freed et al., 2001; Kordower et al., 2008] Durante la exploración, se observó que algunas de las neuronas injertadas en el tejido cerebral del paciente contenían inclusiones como cuerpos de Lewy que produjeron una tinción positiva para α-sinucleína, lo que indica la presencia de esta en el tejido.[Kordower et al., 2008] Aunque el paciente había respondido bien al tratamiento dopaminérgico durante varios años después de su trasplante, sus síntomas volvieron a empeorar con el tiempo, lo que sugiere que los trasplantes estriatales se habían deteriorado debido a una patología relacionada con la α-sinucleína.[Kordower et al., 2008] Este hallazgo se confirmó posteriormente en varios casos clínicos similares y se replicó en modelos animales, incluido un experimento en el que se inyectaron fibrillas de α-sinucleína en el bulbo olfativo de cerebros de ratón.[Stopschinski y Diamond, 2017; Rey et al., 2016] Estas fibrillas “captaron” α-sinucleína normal para convertirse en agregados insolubles, que a continuación se propagarían a otras áreas del cerebro, provocando la pérdida de función olfativa.[Rey et al., 2016]

En general, las evidencias parecen apoyar firmemente la idea de que la patología de la EP se extiende por el sistema nervioso mediante una propagación patológica similar a la de los priones de la α-sinucleína agregada.[Stopschinski y Diamond, 2017]
 

Freed CR, Greene PE, Breeze RE, et al. Transplantation of embryonic dopamine neurons for severe Parkinson’s disease. N Engl J Med 2001; 344 (10): 710–719.

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Rey NL, Steiner JA, Maroof N, et al. Widespread transneuronal propagation of α-synucleinopathy triggered in olfactory bulb mimics prodromal Parkinson’s disease. J Exp Med 2016; 213 (9): 1759–1778. 

Stopschinski BE, Diamond MI. The prion model for progression and diversity of neurodegenerative diseases. Lancet Neurol 2017; 16 (4): 323–332.

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Priones y demencia en la enfermedad de Parkinson
Información
Referencias

En general, la patología de cuerpos de Lewy en la corteza cerebral es más extensa y grave en pacientes con demencia por EP que en aquellos sin demencia.[Irwin et al., 2013] El peor rendimiento de varias medidas de la función cognitiva está estrechamente relacionado con el aumento de las cantidades de α-sinucleína en las regiones corticales del cerebro.[Irwin et al., 2013] Sin embargo, este puede no ser siempre el caso; se ha hallado que una minoría de pacientes con demencia por EP presentan una cantidad mínima de cuerpos de Lewy en la corteza en la autopsia, lo que indica que esta característica puede no ser un componente esencial del trastorno.[Irwin et al., 2013] Sin embargo, puede ser que, en estos casos al menos, la demencia esté causada por la patología de cuerpos de Lewy en regiones subcorticales que también afectan a la función cognitiva, o quizá por la presencia de otros procesos de enfermedad neurológica.[Irwin et al., 2013] 

Parece haber un cierto grado de cruce entre la EP y otros trastornos neurológicos asociados al envejecimiento, como la enfermedad de Alzheimer.[Irwin et al., 2013] Por ejemplo, la acumulación de la patología de α-sinucleína no solo se limita a pacientes con síntomas de EP; también se halla en hasta el 50 % de los pacientes con enfermedad de Alzheimer (aunque tiende a limitarse la amígdala).[Irwin et al., 2013] De forma similar, las placas de β-amiloide y los ovillos neurofibrilares asociados a la enfermedad de Alzheimer también se hallan a menudo en pacientes con EP.[Irwin et al., 2013] En estos casos, estas formas diferentes de agregación de proteínas pueden ejercer un efecto sinérgico para aumentar el nivel de disfunción cognitiva experimentada por el paciente.[Irwin et al., 2013]
 

Irwin DJ, Lee VMY, Trojanowski JQ. Parkinson’s disease dementia: convergence of α-synuclein, tau and amyloid-β pathologies. Nat Rev Neurosci 2013; 14 (9): 626–636. 

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Factores de riesgo de la enfermedad de Parkinson
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La etiología de la enfermedad de Parkinson
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Referencias

Las causas, o la causa, de la EP quedan aún por dilucidar; se han propuesto múltiples mecanismos patogénicos, que van desde estrés oxidativo hasta la agregación de proteínas y defectos genéticos mitocondriales.[Morgan y Sethi, 2006] La diapositiva muestra cómo pueden interactuar todos los posibles riesgos y mecanismos para llevar al desarrollo de la patología.

Morgan JC, Sethi KD. Emerging drugs for Parkinson’s disease. Expert Opin Emerg Drugs 2006; 11 (3): 403–417.

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Factores de riesgo medioambiental para la enfermedad de Parkinson
Información
Referencias

Factores asociados a la EP
Los investigadores han encontrado varios factores medioambientales (no genéticos) que parecen asociarse a la EP.[Campdelacreu, 2014] Algunos de ellos pueden tener una relación causal con la EP, ya sea como elementos que causan la enfermedad o como protectores.[Bellou et al., 2016; Campdelacreu, 2014] Los posibles factores de riesgo que causan la enfermedad incluyen pesticidas e ingesta elevada de hierro en la dieta, mientras que los factores de riesgo potencialmente protectores incluyen la actividad física y el tabaquismo.[Bellou et al., 2016; Campdelacreu, 2014] Otros factores de riesgo, como el estreñimiento y la ansiedad/depresión, se asocian con frecuencia al desarrollo de la EP, pero es más probable que sean una consecuencia, en lugar de una causa, de la enfermedad.[Bellou et al., 2016]

Tabaquismo
El tabaquismo, ya sea fumando o ingiriendo el tabaco, se ha asociado constantemente a un menor riesgo de EP.[Yang et al., 2016] Una amplia gama de evidencias ha indicado que es probable que la nicotina sea el elemento protector del tabaco, aunque los ensayos clínicos en humanos del tratamiento con nicotina han producido hasta ahora resultados desiguales.[Quik et al., 2008; Thiriez et al., 2011] 

Actividad física
Los niveles más altos de actividad física se han asociado constantemente a un menor riesgo de EP.[Bellou et al., 2016] Esto puede deberse al efecto de la actividad física en los niveles de ácido úrico en la sangre, ya que se considera que los niveles más elevados de ácido úrico reducen el riesgo de EP.[Bellou et al., 2016] Sin embargo, una interpretación alternativa es que las personas con EP preclínica presentan una peor función neurológica, lo que hace que sean menos activos físicamente.[Bellou et al., 2016] En tales casos, la menor actividad física sería una consecuencia de la EP, en lugar de ser un factor protector frente a ella.[Bellou et al., 2016] Se necesitan evidencias de mayor calidad para establecer claramente un efecto protector de la actividad física sobre el riesgo de EP.[Bellou et al., 2016]
 

Bellou V, Belbasis L, Tzoulaki I, et al. Environmental risk factors and Parkinson’s disease: an umbrella review of meta-analyses. Parkinsonism Relat Disord 2016; 23: 1–9.

Campdelacreu J. Parkinson’s disease and Alzheimer disease: environmental risk factors. Neurologia 2014; 29 (9): 541–549. 

Quik M, O’Leary K, Tanner CM. Nicotine and Parkinson’s disease: implications for therapy. Mov Disord 2008; 23 (12): 1641–1652.

Thiriez C, Villafane G, Grapin F, et al. Can nicotine be used medicinally in Parkinson’s disease? Expert Rev Clin Pharmacol 2011; 4 (4): 429–436.

Yang F, Pedersen NL, Ye W, et al. Moist smokeless tobacco (snus) use and risk of Parkinson’s disease. Int J Epidemiol 2017; 46 (3): 872–880.

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Genes de susceptibilidad
Información
Referencias

La figura de la diapositiva es una representación gráfica de influencias genéticas sobre el riesgo de desarrollar EP.[Clarimón y Kulisevsky, 2013] El eje Y vertical muestra la fuerza de los efectos genéticos, y el eje X horizontal indica la edad en la aparición de la enfermedad, desde la aparición juvenil hasta la tardía.[Clarimón y Kulisevsky, 2013]

  • Los círculos rojos representan genes autosómicos recesivos, que requieren dos copias del gen anormal (es decir, una de cada progenitor).[Clarimón y Kulisevsky, 2013] 
  • Los círculos naranjas representan genes autosómicos dominantes, que solo requieren una copia del gen anormal (es decir, una de uno de los progenitores).[Clarimón y Kulisevsky, 2013] 
  • Los círculos dorados representan loci de riesgo para la EP, es decir, posiciones en cromosomas que se asocian a una mayor propensión a padecer EP.[Clarimón y Kulisevsky, 2013]

El tamaño relativo de cada círculo en la figura refleja el grado en que cada variante genética contribuye a la prevalencia de la EP en una población típica.[Clarimón y Kulisevsky, 2013]

La figura muestra claramente que los genes con el mayor impacto sobre el riesgo de EP individual tienden a ejercer su influencia antes en la vida y son principalmente raros.[Clarimón y Kulisevsky, 2013; Schulte & Gasser, 2011] Las mutaciones en el gen de la parkina es la causa conocida más frecuente de EP de aparición temprana (la edad media en la aparición es de 32 años).[Schulte y Gasser, 2011] Por el contrario, los genes menos potentes, es decir, aquellos que simplemente aumentan la susceptibilidad a la EP, pero que no necesariamente conducen a la enfermedad clínica, se asocian generalmente a una edad mucho mayor de aparición y hacen una mayor contribución global a la EP en la población general.[Clarimón y Kulisevsky, 2013]

Clarimón J, Kulisevsky J. Parkinson’s disease: from genetics to clinical practice. Curr Genomics 2013; 14 (8): 560–567.

Schulte C, Gasser T. Genetic basis of Parkinson’s disease: inheritance, penetrance, and expression. Appl Clin Genet 2011; 4: 67–80.

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Factores de riesgo genético para la enfermedad de Parkinson
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Referencias

La diapositiva muestra varios “loci” genéticos (es decir, localizaciones en cromosomas específicos) que han estado implicados en el desarrollo de la EP.

Modos simples de herencia
Varios genes se han identificado como genes que aumentan el riesgo de EP.[Shulman et al., 2011] Una pequeña proporción (<10 %) de los casos de EP parece surgir mediante modos simples de herencia, en los que un único gen es transmitido por uno o dos de los progenitores dando lugar a la aparición de EP.[Schulte y Gasser, 2011] Estos tipos de variante génica tienden a ser raros, pero tienen efectos importantes sobre la salud.[Shulman et al., 2011] Por ejemplo, mutaciones raras en el gen SNCA del cromosoma 4q21 (véase la diapositiva), que codifica la α-sinucleína, pueden causar EP familiar de aparición temprana, frecuentemente con una progresión rápida de la enfermedad y demencia temprana.[Shulman et al., 2011]

Patrones complejos de herencia
Gran parte del riesgo genético de una población está causado por la interacción compleja y la acumulación de múltiples variantes genéticas de “susceptibilidad”.[Escott-Price et al., 2015] Aunque algunas de estas variantes pueden aportar solo una pequeña cantidad de riesgo cuando se consideran de forma aislada, es probable que una persona con múltiples variantes de susceptibilidad tenga un mayor riesgo acumulado de EP, especialmente cuando se combinan con factores de riesgo medioambiental o edad avanzada.[Shulman et al., 2011]

Influencia de la identificación genética
Hasta hace poco, la mayoría de los estudios genéticos de EP se basaban en análisis de “vinculación”, que hacen un seguimiento de la segregación de regiones cromosómicas en familias donde varios miembros se han visto afectados por la enfermedad.[Shulman et al., 2011] Sin embargo, actualmente esto se ha sustituido en gran medida por estudios de asociación del genoma completo (genome-wide association studies, GWAS), que buscan la variación genética asociada a la EP en la población más amplia.[Shulman et al., 2011] Los GWAS pueden ser especialmente útiles para identificar variaciones muy prevalentes en genes asociados a efectos relativamente débiles sobre el riesgo de EP.[Shulman et al., 2011] Por ejemplo, una variante muy conocida en el locus SNCA se asocia a un aumento bastante modesto del riesgo de EP, pero está presente en casi la mitad de todas las personas de etnia blanca.[Shulman et al., 2011; Simón-Sánchez et al., 2009]
 

Escott-Price V, Nalls MA, Morris HR, et al.; International Parkinson’s Disease Genomics Consortium. Polygenic risk of Parkinson disease is correlated with disease age at onset. Ann Neurol 2015; 77 (4): 582–591. 

Shulman JM, de Jager PL, Feany MB. Parkinson’s disease: genetics and pathogenesis. Annu Rev Pathol 2011; 6: 193–222.

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Scholz SW, Mhyre T, Ressom H, et al. Genomics and bioinformatics of Parkinson’s disease. Cold Spring Harb Perspect Med 2012; 2 (7): a009449.

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Causas monogénicas de la enfermedad de Parkinson
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Referencias

La primera mutación genética conocida por causar EP fue descubierta en el gen SNCA en 1997.[Polymeropoulos et al., 1997] Fue una mutación puntual (A53T) que aparecía en algunas familias italianas y griegas, cada una de las cuales presentaba antecedentes de EP de aparición temprana.[Polymeropoulos et al., 1997] Desde entonces, se ha observado que otras mutaciones génicas y multiplicaciones causan EP, y muchas otras se han asociado a síntomas parkinsonianos.[Puschmann, 2013]

Aproximadamente el 10 % de los pacientes con EP tienen un familiar de primer grado con la enfermedad pero, incluso dentro de este subgrupo, las mutaciones en un solo gen constituyen solo una pequeña proporción de casos.[Puschmann, 2013] En general, la probabilidad de hallar una mutación patogénica conocida en un paciente con parkinsonismo sigue siendo baja, pero puede variar con la edad de un paciente en la aparición, el historial familiar, el origen y la presentación clínica.[Puschmann, 2013]

Algunos sistemas sanitarios ofrecen ahora pruebas genéticas para pacientes, especialmente para aquellos con aparición temprana de los síntomas de EP, puesto que varias mutaciones genéticas bien establecidas (p. ej., en parkina, PINK1, DJ-1) se asocian a este tipo de presentación de la enfermedad.[Puschmann, 2013] Las pruebas genéticas pueden ayudar a evaluar el riesgo de transmitir un gen relacionado con la EP a los hijos y pueden proporcionar información útil sobre el pronóstico y las decisiones de tratamiento.[Berardelli et al., 2013; Puschmann, 2013] Los pacientes que se sometan a dichas pruebas deben recibir formación genética en cada etapa, antes, durante y después de recibir los resultados.[Puschmann, 2013]

Berardelli A, Wenning GK, Antonini A, et al. EFNS/MDS-ES/ENS recommendations for the diagnosis of Parkinson’s disease. Eur J Neurol 2013; 20 (1): 16–34.

Polymeropoulos MH, Lavedan C, Leroy E, et al. Mutation in the α-synuclein gene identified in families with Parkinson’s disease. Science 1997; 276 (5321): 2045–2047.

Puschmann A. Monogenic Parkinson’s disease and parkinsonism: clinical phenotypes and frequencies of known mutations. Parkinsonism Relat Disord 2013; 19 (4): 407–415.

Halliday GM, Murphy K, Cartwright H. Pathology of Parkinson’s disease. In: Wolters & Baumann (eds). Parkinson Disease and Other Movement Disorders. VU University Press, 2014. 

Schapira AHV, Tolosa E. Molecular and clinical prodrome of Parkinson disease: implications for treatment. Nat Rev Neurol 2010; 6 (6): 309–317.

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Factores genéticos en la enfermedad de Parkinson que varían según la etnia
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Referencias

Hasta la fecha se han llevado a cabo muchos análisis de todo el genoma para conocer la genética de la EP. Sin embargo, estos análisis se realizan normalmente con pacientes del mismo grupo étnico, por ejemplo, pacientes de ascendencia europea o pacientes de ascendencia del este asiático.[Simón-Sánchez et al., 2009; Foo et al., 2017] Además, la metodología de un análisis de todo el genoma variará en función del grupo étnico que se estudia, debido a las diferencias en la genética de personas de diferente ascendencia (por ejemplo, existe una mayor variación genética en las personas de origen africano que en algunos otros grupos, por lo que el estudio de todo el genoma se debe adaptar a esto).[Foo et al., 2012] Existe el peligro, por lo tanto, de que los resultados de un análisis genético realizado en pacientes con unos antecedentes étnicos concretos no se pueden aplicar a pacientes de una etnia distinta.[Foo et al., 2012] 

Foo JN, Liu JJ, Tan EK. Whole-genome and whole-exome sequencing in neurological diseases. Nat Rev Neurol 2012; 8: 508–517.

Foo JN, Tan LC, Irwan ID, et al. Genome-wide association study of Parkinson’s disease in East Asians. Hum Mol Genetics 2017; 26 (1): 226–232.

Simón-Sánchez J, Schulte C, Bras JM, et al. Genome-wide association study reveals genetic risk underlying Parkinson’s disease. Nat Genet 2009; 41 (12): 1308–1312.
 

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Vías comunes bajo la patogenia de la EP
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La patogenia de la enfermedad de Parkinson
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Referencias

El desarrollo fisiológico de la EP es muy complejo, pero los recientes avances en epidemiología genética han demostrado que ciertos procesos clave implicados en el metabolismo celular pueden desempeñar un papel importante.[Schulte y Gasser, 2011] Especialmente importantes son los procesos implicados en la degradación de proteínas mal plegadas, como la α-sinucleína.[Schulte y Gasser, 2011] Normalmente, la degradación se efectúa mediante lisosomas y proteosomas, que descomponen proteínas viejas o anormales.[Schulte y Gasser, 2011] Sin embargo, en la EP estos procesos pueden verse deteriorados, lo que conduce a una acumulación de α-sinucleína fibrilar y mal plegada en la célula.[Schulte y Gasser, 2011]

Schulte C, Gasser T. Genetic basis of Parkinson’s disease: inheritance, penetrance, and expression. Appl Clin Genet 2011; 4: 67–80.

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La importancia de la mitocondria en la enfermedad de Parkinson
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Referencias

Las mitocondrias se conocen como las "central energética” de la célula. Utilizan combustibles metabólicos como la glucosa para producir la molécula de alta energía trifosfato de adenosina (ATP), que impulsa muchos procesos fisiológicos importantes.

Un subproducto tóxico de la función mitocondrial normal es la generación de radicales libres, que en cantidades suficientes pueden causar estrés oxidativo.[Moore et al., 2005] El mantenimiento y la respuesta a este estrés oxidativo están regulados por los genes DJ-1, PINK1, parkina y UCH-L1, todos los cuales tienen mutaciones asociadas a la EP.[Schapira, 2008] En conjunto, las evidencias de estos genes sugieren firmemente que la función mitocondrial desempeña un papel importante en la patología de la EP.[Schapira, 2008]
 

Moore DJ, West AB, Dawson VL, Dawson TM. Molecular pathophysiology of Parkinson’s disease. Annu Rev Neurosci 2005; 28: 57–87.

Schapira AHV. Mitochondria in the aetiology and pathogenesis of Parkinson’s disease. Lancet Neurol 2008; 7 (1): 97–109.

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La disfunción mitocondrial desempeña un papel clave en la enfermedad de Parkinson
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Referencias

Un gran conjunto de evidencias sugiere que la disfunción mitocondrial es un mecanismo patológico frecuente en varias enfermedades neurodegenerativas, incluida la EP.[Chaturvedi y Beal, 2008]

Se ha demostrado que la disfunción mitocondrial provoca la destrucción de las neuronas como consecuencia de estrés oxidativo, deleciones de ADN (ácido desoxirribonucleico) mitocondrial, mutaciones patológicas, morfología mitocondrial alterada e interacción con proteínas patógenas, como α-sinucleína.[Chaturvedi y Beal, 2008]

Se ha demostrado que la sobreexpresión de la α-sinucleína deteriora la función mitocondrial y aumenta la vulnerabilidad a MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina), un profármaco de la neurotoxina MPP+ (1-metil-4-fenilpiridinio) utilizado en modelos animales para imitar la EP.[Chaturvedi y Beal, 2008] Por el contrario, la ausencia de α-sinucleína en ratones confiere resistencia a los inhibidores de la cadena respiratoria como MPTP, ácido 3-nitropropiónico y malonato, lo que sugiere que la mitocondria desempeña un papel clave en la toxicidad mediada por α-sinucleína durante la EP.[Chaturvedi y Beal, 2008]

Chaturvedi RK, Beal MF. Mitochondrial approaches for neuroprotection. Ann N Y Acad Sci 2008; 1147: 395–412.

Trimmer PA, Borland MK, Keeney PM, et al. Parkinson’s disease transgenic mitochondrial cybrids generate Lewy inclusion bodies. J Neurochem 2004; 88 (4): 800–812.

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Vías que vinculan la enfermedad de Parkinson genética e idiopática: SNCA
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Referencias

Los estudios de análisis de vinculación han identificado varias mutaciones en SNCA que se asocian a la EP familiar de aparición tardía.[Trinh y Farrer, 2013] Estas mutaciones incluyen sustituciones predominantemente heredadas, como Ala30Pro y Ala53Thr, así como eventos de multiplicación, normalmente duplicaciones y triplicaciones.[Trinh y Farrer, 2013]

La triplicación de SNCA da lugar a una mayor expresión de α-sinucleína, en comparación con la duplicación, así como a la aparición temprana y la progresión más rápida de la EP, lo que sugiere que la gravedad de la EP puede depender de los niveles de α-sinucleína.[Martin et al., 2011; Trinh & Farrer, 2013] Esto ha llevado a la hipótesis ampliamente sostenida de que una mayor actividad de la α-sinucleína subyace en la patogenia de la EP.[Martin et al., 2011; Trinh & Farrer, 2013] De hecho, puesto que la expresión de SNCA aumenta con la edad en cerebros no afectados por la EP, algunos investigadores han propuesto que la EP es realmente una variante acelerada del proceso normal del envejecimiento, en la que la degradación inadecuada de la α-sinucleína sobreexpresada desempeña un papel fundamental.[Mullin y Schapira, 2013]

Las evidencias sugieren que los mecanismos por los que una mayor expresión de SNCA da lugar a EP pueden implicar toxicidad mitocondrial directa.[Mullin y Schapira, 2013] Aunque los mecanismos precisos por los que esto ocurre aún no están claros, varios estudios han demostrado que SNCA interfiere con los procesos de mitofagia (la degradación selectiva de la mitocondria) y fusión mitocondrial.[Mullin y Schapira, 2013] Además, el estrés oxidativo que se produce como consecuencia de la disfunción mitocondrial puede provocar la agregación de α-sinucleína, lo que es un paso clave en la degeneración de las neuronas dopaminérgicas.[Martin et al., 2011]

Martin I, Dawson VL, Dawson TM. Recent advances in the genetics of Parkinson’s disease. Annu Rev Genomics Hum Genet 2011; 12: 301–325.

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Trinh J, Farrer M. Advances in the genetics of Parkinson disease. Nat Rev Neurol 2013; 9 (8): 445–454.

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Vías que vinculan la enfermedad de Parkinson genética e idiopática: LRRK2
Información
Referencias

La LRRK2 es una proteína grande y compleja con múltiples dominios y funciones, como actividad GTPasa y cinasa, y la unión a proteínas.[Martin et al., 2011; Martin et al., 2014]

Las mutaciones en LRRK2 son la causa más frecuente de EP genética.[Martin et al., 2014] Los estudios de asociación de genoma completo (GWAS) han identificado varios polimorfismos de LRRK2 asociados a un mayor riesgo de EP.[Esteves et al., 2014] En presencia de determinadas mutaciones, como Asn1437His o Gly2019Ser, LRRK2 puede causar EP autosómica dominante.[Trinh y Farrer, 2013] Sin embargo, en algunas personas, LRRK2 parece actuar como un gen de “susceptibilidad”, aumentando el riesgo de EP.[Esteves et al., 2014]

LRRK2 desempeña un papel en varias actividades celulares, como el mantenimiento del citoesqueleto y varias cascadas de señales.[Esteves et al., 2014] Está implicado en la dinámica microtubular y mitocondrial, lo que permite un tráfico intracelular eficiente dentro del axón.[Esteves y Cardoso, 2015] Se cree que las mutaciones en LRRK2 alteran estas funciones.[Esteves y Cardoso, 2015] 

Uno de los mecanismos por el que LRRK2 desempeña un papel en la patogenia de la EP puede ser a través de sus interacciones con α-sinucleína.[Daher et al., 2014] Las ratas con una expresión de LRRK2 deficiente están protegidas de la degeneración de las neuronas dopaminérgicas provocada por la sobreexpresión de α-sinucleína.[Daher et al., 2014] Otro mecanismo puede implicar la promoción de la neuroinflamación, un proceso que se piensa que desempeña un papel clave en la patogenia de la EP.[Daher et al., 2014] 

Daher JP, Volpicelli-Daley LA, Blackburn JP, et al. Abrogation of α-synuclein-mediated dopaminergic neurodegeneration in LRRK2-deficient rats. Proc Natl Acad Sci USA 2014; 111 (25): 9289–9294.

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Vías que vinculan la enfermedad de Parkinson genética e idiopática: Parkina
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Referencias

La parkina es una ubiquitina ligasa que se encuentra principalmente en el citoplasma de la célula.[Martin et al., 2011] “Etiqueta” proteínas para facilitar su degradación proteosomal.[Martin et al., 2011; Trinh & Farrer, 2013] Las mutaciones de pérdida de función en el gen de la parkina se asocian a EP familiar.[Martin et al., 2011]

Tanto parkina como PINK1 (una proteína relacionada) actúan en una vía de control de calidad mitocondrial que puede volverse defectuosa en casos de EP.[Martin et al., 2011] En una persona sana, PINK1 detecta una mitocondria disfuncional y, a continuación, indica su eliminación mediante mitofagia mediada por parkina.[Castillo-Quan, 2011] Las mutaciones de pérdida de función en PINK1 o parkina pueden permitir por lo tanto la supervivencia continuada de la mitocondria dañada.[Castillo-Quan, 2011]

Además de sus efectos sobre la mitofagia, las mutaciones de pérdida de función en el gen de la parkina conducen a una expresión aumentada de PARIS, una proteína que normalmente reprimiría a PGC‑1α.[Castillo-Quan, 2011] Dado que uno de los principales papeles de PGC-1α es promover la biogénesis mitocondrial, los niveles más altos de PARIS inhiben la producción de nuevas mitocondrias.[Castillo-Quan, 2011] Las mutaciones en el gen de la parkina por lo tanto, mediante dos mecanismos, ejercen un efecto sobre la salud mitocondrial dentro de la célula, dando lugar a mayores niveles de especies reactivas de oxígeno (debido a la disfunción mitocondrial) y a muerte celular neuronal.[Castillo-Quan, 2011]
 

Castillo-Quan JI. Parkin’ control: regulation of PGC-1α through PARIS in Parkinson’s disease. Dis Model Mech 2011; 4 (4): 427–429.

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El papel de la neuroinflamación en la enfermedad de Parkinson
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Referencias

La EP se asocia estrechamente a la edad más avanzada, y la edad más avanzada se asocia a un aumento de los niveles de inflamación crónica.[Rocha et al., 2015] La neuroinflamación parece ser esencial para el proceso de la enfermedad de Parkinson.[Rocha et al., 2015]

En condiciones normales, las agresiones agudas al sistema nervioso central (SNC) desencadenan la activación microglial, lo que provoca que las microglías cambien de forma, aumenten su tasa de proliferación y produzcan mediadores inflamatorios que fomentan el reclutamiento de leucocitos periféricos en el SNC.[Rocha et al., 2015] Cuando se regula adecuadamente, este proceso se considera beneficioso porque permite eliminar residuos celulares potencialmente peligrosos.[Rocha et al., 2015] Sin embargo, una respuesta inflamatoria excesiva puede provocar neurodegeneración.[Gao y Hong, 2008] En tales casos, los mediadores inflamatorios pueden actuar directamente sobre el tejido neuronal sano, lo que provoca daños y, en última instancia, provoca la muerte celular.[Rocha et al., 2015] Los residuos celulares resultantes activan a su vez más procesos inflamatorios, lo que provoca un ciclo vicioso de inflamación y muerte neuronal.[Rocha et al., 2015]

El tejido neuronal tiene una capacidad limitada de regeneración y el SNC es, por lo tanto, muy vulnerable a los procesos inmunitarios e inflamatorios no controlados.[Rocha et al., 2015] Las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra sustantiva son especialmente vulnerables a la neurotoxicidad mediada por microglías.[Rocha et al., 2015] Por lo tanto, la neuroinflamación crónica puede ser el trasfondo sobre el que se produce la degeneración progresiva de las neuronas dopaminérgicas.[Tansey et al., 2007]

Gao HM, Hong JS. Why neurodegenerative diseases are progressive: uncontrolled inflammation drives disease progression. Trends Immunol 2008; 29 (8): 357–365.

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Tansey MG, McCoy MK, Frank-Cannon TC. Neuroinflammatory mechanisms in Parkinson’s disease: potential environmental triggers, pathways, and targets for early therapeutic intervention. Exp Neurol 2007; 208 (1): 1–25.

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Enfermedad de Gaucher: glucocerebrosidasa
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Referencias

La enfermedad de Gaucher es una enfermedad rara y autosómica recesiva que implica una amplia gama de sistemas y órganos, incluidos el hígado, el bazo y el hueso.[Migdalska-Richards y Schapira, 2016] Está causada por mutaciones en el gen GBA1, que codifica la enzima glucocerebrosidasa.[Schapira, 2015] Esta enzima es necesaria para la función normal de los lisosomas, uno de los componentes celulares que degradan los materiales no deseados dentro de la célula.[Schapira, 2015]

Se piensa que las mutaciones en el gen GBA1 constituyen el factor de riesgo predisponente más importante -al menos numéricamente- para desarrollar EP.[Migdalska-Richards y Schapira, 2016] Tanto el GBA1 homocigótico (se necesitan dos copias de la variante del gen; uno de cada progenitor) como elGBA1 heterocigótico (se necesita una copia de cualquiera de los progenitores) confiere un riesgo de EP entre 20 y 30 veces mayor, y se estima que aproximadamente el 5-10 % de los pacientes con EP tienen una mutación en GBA1.[Migdalska-Richards y Schapira, 2016] Se cree que la glucocerebrosidasa mutante aumenta los niveles de α-sinucleína.[Schapira, 2015]

El efecto de estos hallazgos ha sido demostrar que los defectos en la síntesis de la glucocerebrosidasa, y, por lo tanto la función de reciclado de proteínas de los lisosomas en general, probablemente desempeñan un papel clave en la patogenia de la EP.[Schapira, 2015]

Migdalska-Richards A, Schapira AH. The relationship between glucocerebrosidase mutations and Parkinson disease. J Neurochem 2016; 139 Suppl 1: 77–90.

Schapira AH. Glucocerebrosidase and Parkinson disease: recent advances. Mol Cell Neurosci 2015; 66 (Pt A): 37–42.

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Las características clínicas de la enfermedad de Parkinson GBA1-positiva
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Referencias

Las personas con EP que portan mutaciones en GBA1 tienden a diferir de los casos típicos de EP idiopática.[Sidransky et al., 2009] Presentan síntomas motores de media cuatro años antes y, a menudo, tienen antecedentes familiares de EP.[Sidransky et al., 2009] Las personas con GBA1-EP tienden a presentar una incidencia significativamente menor de bradicinesia, rigidez muscular y temblor en reposo, y una mayor incidencia de deterioro de la función cognitiva.[Sidransky et al., 2009]

Sidransky E, Nalls MA, Aasly JO, et al. Multicenter analysis of glucocerebrosidase mutations in Parkinson’s disease. N Engl J Med 2009; 361 (17): 1651–1661. 
 

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Diseño de tratamientos basados en el modelo de patogenia; dónde actuar
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Nuevas estrategias terapéuticas para la enfermedad de Parkinson
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Referencias

Cada vez es más evidente que la progresión clínica de la EP depende de la propagación célula a célula de los agregados de α-sinucleína.[Brundin et al., 2015] Esto, por tanto, presenta a los investigadores dianas terapéuticas potencialmente potentes que podrían inhibir este proceso de propagación.[Brundin et al., 2015]

Una opción sería reducir los niveles de α-sinucleína en el espacio extracelular (principalmente en el espacio entre las neuronas).[Brundin et al., 2015] Los agentes terapéuticos podrían inhibir la liberación de α-sinucleína o su recaptación por neuronas, lo que impediría la propagación patológica de α-sinucleína a otras neuronas.[Brundin et al., 2015] Los anticuerpos que se unen específicamente a α-sinucleína mal plegada han resultado muy prometedores en este sentido, aunque hasta el momento solo en modelos animales de EP.[Brundin et al., 2015; Hasegawa et al., 2017] 

Otra opción sería reducir el grado en que las proteínas α-sinucleína se unen para formar fibrillas.[Brundin et al., 2015] Lo más probable es que esto se consiga con compuestos de pequeño tamaño molecular que puedan atravesar la barrera hematoencefálica, entrar en las células nerviosas afectadas y, a continuación, unirse específicamente a la α-sinucleína mal plegada.[Hasegawa et al., 2017] De esta forma, estas moléculas deberían evitar que las proteínas se multiplicasen y propagasen.[Hasegawa et al., 2017] Un planteamiento más audaz podría ser evitar la agregación adicional de α-sinucleína “desactivando” el gen SNCA o al menos reduciendo su expresión, mediante alguna forma de terapia génica.[Hasegawa et al., 2017] Sin embargo, la investigación en esta área sigue limitada a los modelos animales, y los posibles efectos de un tratamiento así sobre la función cerebral humana siguen estando muy poco claros.[Hasegawa et al., 2017]

Además de los posibles tratamientos dirigidos a la alfa-sinucleína, hay otras dianas que se están investigando basándose en la etiología conocida o hipotética de la EP.[Harikrishna Reddy et al., 2014]

Brundin P, Atkin G, Lamberts JT. Basic science breaks through: new therapeutic advances in Parkinson’s disease. Mov Disord 2015; 30 (11): 1521–1527. 

Harikrishna Reddy D, Misra S, Medhi B. Advances in drug development for Parkinson’s disease: present status. Pharmacology 2014; 93 (5–6): 260–271.

Hasegawa M, Nonaka T, Masuda-Suzukake M. Prion-like mechanisms and potential therapeutic targets in neurodegenerative disorders. Pharmacol Ther 2017; 172: 22–33.

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El futuro de los tratamientos para la enfermedad de Parkinson
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Referencias

Los avances recientes en el conocimiento de los procesos fisiológicos afectados por la EP ofrecen multitud de oportunidades para tratar la enfermedad.[Kalia et al., 2015] Muchas de ellas, especialmente la inmunoterapia, siguen en las primeras etapas, pero ahora hay estrategias y dianas más claras a las que dirigirse.[Brundin et al., 2015]

Ahora se sabe que muchas de las principales enfermedades neurodegenerativas asociadas al envejecimiento (EP, enfermedad de Alzheimer y otras) están relacionadas por unos procesos patológicos subyacentes similares, como la agregación proteínas y la propagación similar a un prión.[Brundin et al., 2016] Este mayor conocimiento ha abierto nuevas y emocionantes dianas para abordar estas enfermedades.

Brundin P, Atkin G, Lamberts JT. Basic science breaks through: new therapeutic advances in Parkinson’s disease. Mov Disord 2015; 30 (11): 1521–1527. 

Brundin P, Ma J, Kordower JH. How strong is the evidence that Parkinson’s disease is a prion disorder? Curr Opin Neurol 2016; 29 (4): 459–466.

Kalia LV, Kalia SK, Lang AE. Disease-modifying strategies for Parkinson’s disease. Mov Disord 2015; 30 (11): 1442–1450.
 

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