Impacto Genético y Ambiental en la Enfermedad Psiquiátrica y Neurológica

Genética y ambiente: Desarrollo y curso de la enfermedad

Aunque es posible que un pequeño número de genes pueda influir directamente en la patogenia de la enfermedad, es más probable que genes relevantes influyan en una serie de características intermedias influenciadas genéticamente que posteriormente afectan al riesgo de desarrollar un trastorno.7

La interacción entre la genética (naturaleza) y el ambiente (crianza) en el desarrollo y el curso de una enfermedad se ha estudiado durante mucho tiempo, sin embargo, no ha sido hasta la historia reciente que se ha podido realizar un análisis genómico exhaustivo desde una perspectiva económica.  Aunque el coste de la realización de una secuenciación del genoma completo (SGC) ascendía a más de 3000 millones de dólares hace 13 años, ahora se puede realizar en menos de dos semanas por un coste inferior a 1000 $.4  La SGC puede ayudar tanto a investigadores como a médicos a comprender los complejos sistemas moleculares que impactan en la salud,  la enfermedad y la respuesta a los fármacos y posteriormente funcionar como un factor clave de la neurociencia psiquiátrica.5  

Si bien la genómica puede conducir a una mejor comprensión de la heredabilidad de algunos estados de la enfermedad, el grado en que la disposición genética de una persona y el ambiente en el que está influye en el desarrollo de trastornos psiquiátricos y neurológicos varía entre individuos, trastornos, y varias otras facetas.6 El desarrollo de la enfermedad psiquiátrica depende del grado en que una serie de factores genéticos, ambientales y psicológicos interactúan en un individuo determinado.6,7,8,9  En general, en las personas con bajo riesgo genético de desarrollar un trastorno, se requiere un alto nivel de exposición a los riesgos ambientales para desencadenar el desarrollo de la enfermedad, mientras que en el caso de personas con un alto grado de susceptibilidad genética al desarrollo de la enfermedad, se puede requerir un nivel más bajo de exposición a los riesgos ambientales para desencadenar la aparición de la enfermedad. 

Descifrar con precisión cómo, y en qué grado, los factores genéticos y ambientales influyen en la función cerebral y el desarrollo del trastorno es difícil, en gran parte como consecuencia de la vasta heterogeneidad genética (variación) existente entre las personas, pero también como resultado de dificultades para controlar experimentalmente la variación de las influencias ambientales y psicológicas.10  En los trastornos psiquiátricos, la contribución de factores hereditarios depende en gran medida del propio trastorno y puede estar relacionada con la gravedad de la enfermedad. En la esquizofrenia y el trastorno bipolar, por ejemplo, la genética desempeña un papel importante en el desarrollo de la enfermedad con estudios de gemelos que ilustran su heredabilidad en un 70-80 %.  En la depresión, la gravedad de la misma puede indicar también el grado de influencia genética, con estudios que demuestran el impacto genético en la población general en un 38 % en comparación con hasta el 75 % en pacientes deprimidos hospitalizados.11  En las enfermedades neurológicas, como la demencia, los estudios indicaron que, en la actualidad, 1 de cada 4 personas de ≥55 años tiene antecedentes familiares de demencia.  En estas personas, el riesgo de desarrollar demencia es del 20 % en comparación con el 10 % en la población general, lo que ilustra la heredabilidad de la enfermedad.12  A partir de estos datos, es evidente que la genética desempeña un papel en el desarrollo de una enfermedad, pero se ve claramente afectada por factores externos, incluido el ambiente en el que uno está.

La comprensión de la interacción de la genética y el ambiente todavía tiene que tener un impacto sustancial en los tratamientos de los trastornos psiquiátricos

Se han identificado tres factores de riesgo ambientales clave que han resultado tener una relación causal con la enfermedad psiquiátrica: urbanicidad (vivir o ser criado en una ciudad), factores sociales y migración.

Es probable que estos endofenotipos reflejen las acciones de múltiples genes y se relacionen con las influencias genéticas y ambientales.  Así, el riesgo de desarrollar un trastorno psiquiátrico o neurológico está influenciado por la forma en que el perfil genético de un individuo interactúa con un conjunto particular de factores de riesgo.9

Enfermedad Psiquiátrica

Factores de riesgo ambientales
¿Es posible identificar los factores de riesgo ambientales que tienen una relación causal con el desarrollo de enfermedades psiquiátricas o tienen un impacto en la función cerebral?  Después de todo, la identificación de tales factores de riesgo probablemente ayudaría en los esfuerzos para prevenir la aparición de estos trastornos.  Si bien los factores de riesgo tradicionales como el estrés, el tabaquismo, el consumo de alcohol y la dieta influyen en la salud y el bienestar de una persona y aumentan el riesgo de sufrir mala salud, las investigaciones recientes sugieren que otros factores de riesgo ambientales están correlacionados con el desarrollo y mantenimiento de determinados trastornos psiquiátricos, incluyendo la esquizofrenia.  

¿En qué se diferencian los factores de riesgo conductuales y los ambientales en cuanto a la esperanza de vida de los factores de riesgo asociados con la enfermedad psiquiátrica?  Esta cuestión ha permanecido, hasta hace poco, relativamente inexplorada.  Sin embargo, en los últimos años se han identificado tres factores de riesgo ambientales clave que han resultado tener una relación causal con la enfermedad psiquiátrica: urbanicidad (vivir o ser criado en una ciudad), factores sociales y migración. Estos factores de riesgo, de manera independiente y concurrente, han demostrado conllevar un mayor riesgo de trastornos psiquiátricos y alteración de la función cerebral, cada uno de los cuales se analizará con más detalle en este artículo.

 

 

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El estrés y la ciudad

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  1. El estrés y la ciudad
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El estrés y la ciudad
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Referencias

Hay una serie de factores de riesgo ambiental que han demostrado tener un impacto en la salud mental y, en particular, en el procesamiento del estrés.  Los principales factores de riesgo ambiental incluyen nacer o vivir en un entorno urbano o la situación migratoria. Sin embargo, otros factores de riesgo incluyen factores sociales como la situación socioeconómica, la situación social percibida y el aislamiento social.  

Recientes investigaciones que utilizaron técnicas de neuroimagen ayudaron a comprender mejor estos factores de riesgo en relación con el procesamiento neuronal.

Abbott, Nature 2012

Urbanicidad

Las personas que nacen y pasan su primer año de vida en una ciudad son dos o tres veces más propensas a desarrollar esquizofrenia que las nacidas en entornos rurales.17,18,19

Las ciudades son catalizadoras del crecimiento y la oportunidad y comprender el impacto de las ciudades en la vida humana es de vital importancia dada la rápida migración de las personas a las ciudades de todo el mundo.  En 2014, el 54 % de la población mundial vivía en ciudades. En 2050, se espera que ese número crezca hasta incluir el 66 % de la población mundial, lo que significa que dos de cada tres personas vivirán en un entorno urbano.13 Existen muchos aspectos positivos de vivir en una ciudad y ciertamente buenas razones para pasar de un entorno rural a uno urbano.  En general y desde la perspectiva de la salud pública, las personas que viven en ciudades han visto un mayor aumento en su esperanza de vida durante los últimos 40 años que las que viven en zonas rurales debido a las menores tasas de enfermedades cardíacas, diabetes, cáncer de pulmón, accidente cerebrovascular y suicidio.14 Todo esto es claramente positivo.  

Si bien las estadísticas relativas a las patologías de salud física son alentadoras para quienes viven en entornos urbanos, la situación en relación con los problemas de salud mental de las personas que han nacido o viven en ciudades es menos positiva. Por el contrario, se ha demostrado que los residentes rurales tienen tasas más bajas de problemas crónicos de salud mental, incluidos los trastornos depresivos y de ansiedad, en comparación con sus homólogos urbanos.15,16  Además, existe una estadística desconcertante y preocupante con respecto al estado de salud mental de los urbanitas: las personas que nacen y pasan su primer año de vida en una ciudad son dos o tres veces más propensas a desarrollar esquizofrenia que las nacidas en entornos rurales.17,18,19

Si bien las evidencias disponibles sugieren que el riesgo ambiental asociado a la vida en una ciudad y el desarrollo de esquizofrenia está condicionado a factores genéticos,20 analizar qué factores de riesgo están asociados a la vida en un entorno urbano y el desarrollo de trastornos mentales es importante y ha resultado ser más difícil.  Dada la rápida expansión de las ciudades a nivel mundial, lograr una comprensión de los procesos neuronales por los que se producen estas asociaciones puede ayudar a atemperar y prevenir su aparición.

Vivir en una ciudad puede tener un impacto en la salud mental

Mediante el uso de las neurociencias, los investigadores han intentado responder a algunas de estas preguntas a través de la identificación de las diferencias en el procesamiento neuronal en los habitantes de zonas urbanas frente a los de zonas rurales.  Una iniciativa relativamente reciente se ha centrado en la identificación de factores correlacionados con mayores niveles de estrés en aquellas personas que han nacido y viven en las ciudades. Para analizar el procesamiento neural en los urbanitas,

Lederbogen y colaboradores (2011)21 utilizaron técnicas de neuroimagen funcional para examinar las diferencias en el procesamiento del estrés cognitivo entre los habitantes de zonas urbanas y los de zonas rurales. Descubrieron que la vida en la ciudad se asoció con una mayor actividad de la amígdala mientras que crecer en un entorno urbano tuvo un impacto significativo en la actividad en la corteza cingulada anterior pregenual (pACC), una región importante en la regulación de la actividad de la amígdala, el procesamiento del estrés y los afectos negativos. 

En otras palabras, la forma en que los seres humanos procesan el estrés social y evaluativo difiere entre los que viven o se crían en un entorno urbano.

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La vida en la ciudad y la activación de la amígdala + el nacimiento en zonas urbanas ajustan la activación de la corteza cingulada durante el procesamiento del estrés social

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  1. La vida en la ciudad y la activación del complejo amigdalino
  2. El nacimiento en zonas urbanas ajusta la activación del cíngulo durante el procesamiento del estrés social
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La vida en la ciudad y la activación del complejo amigdalino
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Referencias

Usando resonancia magnética funcional (RMf), los investigadores constataron que vivir en una ciudad estaba asociado a una mayor actividad de la amígdala, un indicativo de diferencias en el procesamiento del estrés en comparación con las personas que vivían en un entorno rural.

Fue el primero en sugerir que las regiones cerebrales difieren en la vulnerabilidad de vivir en una ciudad como un factor de riesgo a lo largo de la vida.

Lederbogen F, Kirsch P, Haddad L, et al. City living and urban upbringing affect neural social stress processing in humans. Nature 2011;474(7352):498-501.

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El nacimiento en zonas urbanas ajusta la activación del cíngulo durante el procesamiento del estrés social
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Referencias

Usando la RMf, los investigadores constataron que haber nacido y vivir en una ciudad durante los primeros años de vida afectaba a la corteza cingulada anterior pregenual (pACC), una región clave para la regulación de la actividad de la amígdala, el afecto negativo y el estrés.

Lederbogen F, Kirsch P, Haddad L, et al. City living and urban upbringing affect neural social stress processing in humans. Nature 2011;474(7352):498-501.

Además de diferencias funcionales, también se han encontrado diferencias estructurales en el cerebro de los habitantes de las ciudades.  Un estudio de 110 sujetos sanos que se sometieron a técnicas de neuroimagen estructural constató correlaciones negativas entre nacer o crecer a una edad temprana en un entorno urbano y el volumen de materia gris en la corteza prefrontal dorsolateral derecha (dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC) y la pACC en hombres.22  Estos los hallazgos son particularmente interesantes dado que la investigación anterior los identificó como asociados con el estrés en las primeras etapas de la vida y, más tarde, con el desarrollo de la esquizofrenia.

Parece que vivir o pasar los primeros años de vida en la ciudad tiene un impacto profundo en la estructura y la función de las áreas del cerebro asociadas con procesamiento de emociones y el estrés.  Sin embargo, plantea la cuestión de ¿qué puede causar específicamente anomalías funcionales y estructurales en el cerebro de quienes viven las primeras etapas de la vida en un entorno urbano?

Factores sociales y migración

Se han estudiado una variedad de factores de riesgo social en relación con su potencial asociación con la enfermedad mental y el procesamiento neural, incluyendo la situación socioeconómica (SES), la percepción social y las relaciones sociales.23

Se han estudiado una variedad de factores de riesgo social en relación con su potencial asociación con la enfermedad mental y el procesamiento neural, incluyendo la situación socioeconómica (SES), la percepción social y las relaciones sociales.23 La percepción social, o el proceso por el cual los seres humanos se forman impresiones de otras personas y sacan conclusiones sobre ellas, y las relaciones sociales, o la sensación de estar conectados con los que están a su alrededor, son dos de estas áreas que han cobrado importancia, especialmente en la investigación que examina el impacto del entorno urbano en la salud.  La investigación reciente sobre estas áreas y su asociación con la salud y la función cerebral ha arrojado luz sobre interesantes diferencias en la actividad neuronal, tasas de mortalidad y riesgo de desarrollar trastornos de salud mental. 

La investigación realizada antes de los últimos años se centró principalmente en los factores de riesgo ambiental asociados con la esperanza de vida.  Comprender qué factores de riesgo están asociados con vivir más tiempo ha ayudado a los investigadores y a los médicos a atacar comportamientos específicos (como fumar, la dieta y el ejercicio) y factores ambientales (como el estrés o la situación socioeconómica) para reducir las tasas de mortalidad.  En un estudio reciente en la revista de la Asociación Médica Americana (JAMA), por ejemplo, los investigadores ilustraron la correlación entre riqueza y esperanza de vida.24  El estudio, realizado utilizando datos de ingresos y mortalidad en los Estados Unidos de 1999 a 2014, descubrió una correlación directa, casi lineal, entre la mediana de los ingresos familiares y la esperanza de vida: cuanto más dinero tiene uno, más tiempo vive.  De hecho, como se puede ver en la figura de abajo, los que están en el 1 % de los ingresos familiares más altos se espera que vivan 10 años más en el caso de las mujeres y casi 15 años más en el caso de los hombres en comparación con los que están en el 1 % de los ingresos familiares más bajos.

 

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Situación socioeconómica y esperanza de vida

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  1. Situación socioeconómica y esperanza de vida
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Situación socioeconómica y esperanza de vida
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Referencias

Este estudio examinó datos de los ingresos familiares en los Estados Unidos junto con datos de mortalidad de los registros de defunción con el fin de examinar la relación entre los ingresos y la esperanza de vida.

Los investigadores constataron que:

  • ingresos más altos estaban asociados a una mayor longevidad a lo largo de la distribución de ingresos
  • La desigualdad en la esperanza de vida aumentaba con el paso del tiempo y la esperanza de vida de personas con bajos ingresos variaba sustancialmente en todas las áreas de los Estados Unidos
  • Las diferencias en la esperanza de vida estaban correlacionadas con los comportamientos en materia de salud y las características del área local

Chetty R, Stepner M, Abraham S, et al. The Association Between Income and Life Expectancy in the United States, 2001-2014. JAMA 2016;315(16):1750-66. 

Curiosamente, en aquellos situados en el cuartil inferior de ingresos, que de media tenían las tasas de esperanza de vida más bajas de todos los grupos de ingresos, también se observaron correlaciones significativas entre la esperanza de vida y el tabaquismo, la obesidad, ser un inmigrante, la segregación de ingresos y la densidad de población.

Si bien Chetty et al. (2016) ilustra el impacto de la riqueza en la esperanza de vida, se ha demostrado que hay otros factores sociales que se correlacionan con la salud, el bienestar y la actividad neuronal.  Recientemente se ha demostrado que la forma en la que una persona percibe su situación social, por ejemplo, tiene un impacto en la función cerebral.  Uno de estos estudios realizó RMf en 100 hombres y mujeres sanos y puso de manifiesto que aquellos que se consideraban a sí mismos de un nivel social bajo en comparación con sus iguales tenían una reducción significativa del volumen de materia gris en la pACC, incluso después de controlar la situación demográfica y socioeconómica.25 

Los resultados de este revolucionario artículo los explica el Dr. Meyer-Lindenberg en el siguiente clip de audio

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Situación social y pACC

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  1. Situación social y pACC
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Situación social y pACC
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Referencias

Utilizando RMf en 100 hombres y mujeres sanos, los investigadores constataron que aquellos que se consideraban a sí mismos de un nivel social bajo en comparación con sus iguales tenían una reducción significativa del volumen de materia gris en la pACC, incluso después de controlar la situación demográfica y socioeconómica

Gianaros PJ, Horenstein JA, Cohen S, et al. Perigenual anterior cingulate morphology covaries with perceived social standing. Soc Cogn Affect Neurosci 2007;2(3):161-73

También se han observado resultados similares en poblaciones de inmigrantes o migrantes.  Dado que la integración social es una faceta importante del sentimiento vinculado a la propia comunidad y entorno, muchas poblaciones de migrantes a menudo se sienten ajenos a su entorno y la propia migración ha mostrado estar vinculada a mayores tasas de enfermedades mentales.26  También se ha observado en una serie de estudios que la migración es un factor de riesgo en la alteración de la función cerebral, especialmente en relación a cómo el cerebro procesa la situación social y el estrés. 

El Dr. Meyer-Lindenberg habla sobre la migración como un factor de riesgo en la enfermedad psiquiátrica

Un estudio examinó a hombres con antecedentes de migración en Alemania en comparación a una muestra de ciudadanos alemanes usando una tarea con técnicas de neuroimagen funcional sobre el procesamiento del estrés.27 Al igual que los resultados mostrados en las tareas de RMf en los sujetos que crecieron en las ciudades, descubrieron que aquellos con antecedentes de migración mostraban aumentos significativos en la conectividad funcional de la pACC cuando estaban bajo estrés social y cuando se sentían discriminados en comparación con los nacionales alemanes durante la tarea de procesamiento del estrés. Además, se han observado diferencias significativas en lo que respecta al sexo en migrantes hombres frente a migrantes mujeres en comparación con hombres y mujeres de origen alemán. Un estudio reciente sin publicar del mismo grupo constató que los migrantes hombres tenían volúmenes de pACC significativamente más pequeños en comparación con las mujeres, lo que ilustra posibles efectos de riesgos acumulativos para los migrantes hombres. En conjunto, estos estudios ilustran lo importante que es para la salud pública abordar la percepción social, especialmente en las poblaciones de migrantes.

Al igual que los resultados mostrados en las tareas de RMf en los sujetos que crecieron en las ciudades, descubrieron que aquellos con antecedentes de migración mostraban aumentos significativos en la conectividad funcional del pACC cuando estaban bajo estrés social y cuando se sentían discriminados en comparación con los nacionales alemanes durante la tarea de procesamiento del estrés.

 

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Procesamiento del estrés social alterado en inmigrantes de segunda generación + Liberación de dopamina exagerada... + Efectos de los riesgos acumulados por sexo y migración

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  1. Procesamiento del estrés social alterado en inmigrantes de segunda generación
  2. Efectos de riesgo acumulativos del sexo y la migración
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Procesamiento del estrés social alterado en inmigrantes de segunda generación
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Referencias

Este estudio examinó a hombres con antecedentes de migración en Alemania en comparación a una muestra de ciudadanos alemanes usando una tarea de neuroimagen funcional del procesamiento del estrés. Al igual que los resultados mostrados en las tareas de RMf en los sujetos que crecieron en ciudades, descubrieron que aquellos con antecedentes de migración mostraban aumentos significativos en la conectividad funcional de la pACC cuando estaban bajo estrés social y cuando se sentían discriminados en comparación con los nacionales alemanes durante el procesamiento del estrés. 

Akdeniz C, Tost H, Streit F, et al. Neuroimaging evidence for a role of neural social stress processing in ethnic minority-associated environmental risk. JAMA Psychiatry 2014;71(6):672-80.

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Efectos de riesgo acumulativos del sexo y la migración
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Referencias

También se han observado diferencias significativas en lo que respecta al sexo en migrantes hombres frente a migrantes mujeres en comparación con hombres y mujeres de origen alemán.  Los resultados del estudio mostrados aquí ilustran que los migrantes hombres tenían volúmenes de la pACC significativamente más pequeños en comparación con las mujeres, lo que ilustra posibles efectos de riesgo acumulativos para los migrantes hombres. 

Este estudio ilustra, además, la importancia de la salud pública para abordar la percepción social, especialmente en las poblaciones de migrantes, y que pueden existir diferencias entre sexos.

Akdeniz et al. Submitted for review.

En un metanálisis de más de 300 000 personas, que analizó el impacto de las relaciones sociales en la mortalidad, los investigadores descubrieron que los únicos dos factores para la disminución de la mortalidad se basaban en tener relaciones sociales de calidad, tanto en la sensación de tener un sólido apoyo de los demás como en la sensación de estar socialmente integrado.29

Si bien la percepción social es realmente importante, el impacto preciso de desarrollar y mantener relaciones sociales de calidad dentro de las poblaciones migrantes y nacionalizadas también requiere atención.  Investigaciones recientes sugieren que las relaciones sociales desarrolladas y mantenidas en el mundo real y online tienen un impacto significativo en la función cerebral y la esperanza de vida.  Un estudio ilustró que el tamaño de la red social real y online se correlacionó positivamente con la densidad de materia gris en la amígdala,28 lo que ilustra un procesamiento cognitivo social positivo con una mayor conectividad social.  Este tipo de relación social y de integración también influye en la mortalidad. En un metanálisis de 148 estudios, que incluyó a más de 300 000 personas y que analizó el impacto de las relaciones sociales en la mortalidad, los investigadores descubrieron que los únicos dos factores con un tamaño del efecto en el rango medio a grande para la disminución de la mortalidad se basaban en tener relaciones sociales de calidad, tanto en la sensación de tener un sólido apoyo de los demás como en la sensación de estar socialmente integrado.29  Estos tamaños del efecto fueron más elevados que otros factores de riesgo bien establecidos y prototípicos de la salud pública, como dejar de fumar, consumir alcohol, actividad física e índice de masa corporal, lo que ilustra la importancia de las relaciones sociales para vivir más tiempo.

 

 

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Entorno social y salud

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  1. Entorno social y salud
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Entorno social y salud

Conclusiones
La importancia de identificar e intervenir en los factores de riesgo ambientales y modificables para retrasar o prevenir la aparición de la enfermedad psiquiátrica no se puede enfatizar lo suficiente. El reciente conjunto de investigaciones, que ilustra las disparidades entre los niveles de ingresos y la salud, las diferencias funcionales y estructurales del cerebro en los urbanitas, y las diferencias de percepción social en los migrantes, apunta a desafíos que requieren atención en varias facetas de la sociedad.  Con una población cada vez más móvil e integrada en todo el mundo y con ciudades en rápida expansión, es preciso centrarse e investigar más para abordar estos desafíos de salud pública con el fin de mejorar la salud mental de nuestra población global.

 

Enfermedad neurológica

Al igual que en los trastornos psiquiátricos, existen ciertos factores ambientales que también juegan un papel en la salud neurológica, aunque el “ambiente” como se discute en la neurología puede definirse mejor desde una perspectiva más amplia.  Los entornos sociales, científicos y éticos desempeñan un papel clave en la conformación del ambiente de las personas que tienen enfermedades neurológicas.  En los últimos años, por ejemplo, el calentamiento global ha tenido consecuencias sobre las enfermedades transmitidas por vectores con manifestaciones neurológicas, incluyendo la enfermedad de Lyme y el virus del Zika.  Si bien estas enfermedades ciertamente suponen cargas clínicas y para la salud pública, uno de los mayores desafíos para la salud pública en relación con la enfermedad neurológica en todo el mundo proviene del rápido envejecimiento de la población global.  La ONU estima que el número de personas de 80 a 89 años se quintuplicará de 2000 a 2050 en todo el mundo.30  Para la mayoría de países, independientemente de su ubicación geográfica o fase de desarrollo, el grupo de edad ≥80 años está creciendo más rápido que cualquier otro segmento de la población.

En 2050, el aumento del envejecimiento de la población mundial hará que la prevalencia global de la EA se cuadruplique, lo que significa que 1 de cada 85 personas vivirán con EA.32

Como resultado de que las personas viven más tiempo, también se está produciendo un aumento sustancial en la proporción de la población con secuelas de enfermedades y lesiones.31 Esto es particularmente cierto para la enfermedad de Alzheimer (EA), que se prevé que aumente dramáticamente en el próximos 30 años. En el 2050, el aumento del envejecimiento de la población mundial hará que la prevalencia global de la EA se cuadruplique, lo que significa que 1 de cada 85 personas vivirán con EA.32 En los EE.UU., se prevé que casi 3 millones de personas ≥​​de 85 años tengan EA en el 2030.33  Mientras que la demencia está reconocida como un problema crítico de salud pública, la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha observado que más de la mitad de todos los casos de demencia pueden no ser reconocidos en las consultas de atención primaria en todo el mundo.34  Dado que el daño neurobiológico asociado a la aparición de la EA se presume que es irreversible, la identificación precoz de la enfermedad es fundamental para el tratamiento óptimo del paciente.35

 

Con el fin de intervenir anticipadamente, las estrategias dirigidas a la prevención de las demencias y otras enfermedades neurológicas se han convertido en una prioridad de las organizaciones mundiales de salud, incluida la OMS.  La identificación de los factores de riesgo modificables en el desarrollo de las demencias podría ayudar a reducir la carga global asociada a la EA.36  

El Dr. Serge Gautier comenta algunos de los factores de riesgo modificables asociados a enfermedades neurológicas como la demencia

Estudios han sugerido que casi un tercio de los casos de EA pueden prevenirse basándose en factores de riesgo modificables.36,37

Estudios han sugerido que casi un tercio de los casos de EA pueden prevenirse basándose en factores de riesgo modificables.36,37 Usando métodos metanalítcos, Norton y colaboradores (2014) identificaron siete factores de riesgo modificables comúnmente asociados a la EA: diabetes, hipertensión en la madurez, obesidad en la madurez, inactividad física, depresión, tabaquismo y bajo nivel educativo.  Estimaron que reduciendo la prevalencia de cada uno de estos factores de riesgo de un 10 % a un 20 % cada década, la prevalencia mundial de la EA disminuiría hasta en un 15 % en el año 2050.

Genética y biomarcadores
Con los avances en el envejecimiento de la población y la prevalencia de la EA en todo el mundo también han llegado innovaciones en las pruebas genéticas y la identificación de biomarcadores, lo que resulta en oportunidades de diagnóstico precoz y el potencial de predecir genéticamente la respuesta al tratamiento para muchas enfermedades neurológicas.38  El uso de biomarcadores genéticos y clínicos se ha convertido en una herramienta cada vez más importante en el diagnóstico de la EA con alta especificidad y sensibilidad.39  La EA se caracteriza tanto por depósitos extracelulares de placas Aβ como por inclusiones intraneuronales de la proteína tau asociada a microtúbulos (tau total y fosfo-tau-181), que se utilizan para indicar la probabilidad de EA y se pueden identificar con pruebas.40  La identificación de estos marcadores permite a los médicos tratar a los pacientes en una fase más temprana de la enfermedad, pudiendo retrasar así la progresión de la EA por un período de tiempo más largo y aumentar la calidad de vida de esas personas y de sus familiares.

Mientras que la utilidad clínica de los biomarcadores es evidente para aquellas personas que muestran síntomas de la EA, el uso de pruebas de biomarcadores para identificar a las personas que pueden estar en riesgo de desarrollar EA pero que aún no muestran síntomas plantea numerosas cuestiones éticas.

Consideraciones éticas
Mientras que la utilidad clínica de los biomarcadores es evidente para aquellas personas que muestran síntomas de la EA, el uso de pruebas de biomarcadores para identificar a las personas que pueden estar en riesgo de desarrollar EA pero que aún no muestran síntomas plantea numerosas cuestiones éticas. Aunque el diagnóstico precoz de la EA es imperativo para proporcionar una atención de calidad al paciente,35 informar a una persona de que tiene marcadores de una enfermedad pero ningún síntoma puede causarle un daño innecesario, aumentando el estrés, la ansiedad y los síntomas depresivos.  Además, y desde un punto de vista clínico, se desconoce el valor predictivo de los resultados de las pruebas de biomarcadores para el desarrollo de los síntomas clínicos.41  Es totalmente factible que una persona que obtenga un resultado positivo en una prueba de biomarcadores asociados a la EA pueda no desarrollar nunca la EA en el futuro.42  

También se deben tener en cuenta las consideraciones clínicas.  En este momento, la utilidad clínica de proporcionar un diagnóstico asintomático de la EA es sumamente limitada, ya que actualmente no existen tratamientos modificadores de la enfermedad.  Además, el impacto que dichas pruebas de biomarcadores puede tener sobre la disponibilidad de seguros médicos, en el lugar de trabajo, y las actividades prácticas como la conducción aún no ha sido debidamente investigado.

En vista de lo expuesto, cómo los médicos emplean el uso de las pruebas de biomarcadores en la EA es un tema que necesita atención urgente.  Un estudio reciente de investigadores de la Iniciativa de neuroimagen en la enfermedad de Alzheimer (Alzheimer Disease Neuroimaging Initiative, ADNI) examinó si los resultados de las pruebas de amiloide deben devolverse a los participantes cognitivamente asintomáticos del estudio, imitando un entorno clínico.  El estudio puso de manifiesto que los investigadores de la ADNI respaldaron una divulgación moderada de los resultados de la imagen de amiloide a los participantes pero se necesitan pautas sobre el proceso de cómo y cuándo dar a conocer los marcadores.43

Conclusiones
El rápido envejecimiento de la población en todo el mundo conlleva desafíos neurológicos significativos, muchos de los cuales ya han comenzado a manifestarse en términos de prevalencia y costes.  La enfermedad de Alzheimer (EA) es una de estas patologías, que se prevé que aumente cuatro veces en los próximos 35 años.  Aunque las pruebas genéticas y de biomarcadores han permitido la detección avanzada de esta y otras enfermedades neurológicas, se necesitan esfuerzos adicionales para reducir la carga general de la EA sobre el paciente, sus familias y la sociedad. ​​​​​​​​​​El abordaje de las a menudo complejas cuestiones éticas asociadas a la detección presintomática y sintomática temprana con el fin de facilitar una atención de calidad pero limitando la carga para el paciente debe realizarse junto con nuevos avances en la detección y el tratamiento.

Conclusiones Generales

Obtener una mejor comprensión de la interacción entre la genética y el ambiente puede ayudar a reducir la carga general de las enfermedades psiquiátricas y neurológicas en todo el mundo.  El emocionante trabajo realizado en los últimos años en las disciplinas psiquiátricas y neurológicas ha ayudado a comprender mejor cómo los factores hereditarios y ambientales interactúan para empeorar o mejorar nuestra calidad de vida.  Neurocientíficos, en colaboración con sociólogos y funcionarios de salud pública, han comenzado a arrojar luz sobre la forma en que el ambiente afecta a la función cerebral y, en algunos casos, a la estructura.  Debido a los avances en las pruebas genéticas, los funcionarios sanitarios y los investigadores han aumentado su capacidad para identificar a aquellas personas que corren el riesgo de desarrollar una enfermedad temprana, a veces incluso antes de que se manifiesten los síntomas.  Aunque las pruebas presintomáticas aumentan el potencial de las cuestiones éticas, el campo de la psiquiatría y la neurología están avanzando en la dirección correcta y con las mejores intenciones para el paciente y la sociedad.  El futuro de las neurociencias que afecta al cambio significativo de la psiquiatría y la neurología es prometedor, pero requiere esfuerzos colaborativos con una gama multidisciplinaria de investigadores, clínicos, pacientes y cuidadores para mejorar la calidad de vida de los millones de personas que sufren de enfermedades psiquiátricas y neurológicas.

Referencias
  1. Wittchen HU, Jacobi F, Rehm J, et al. The size and burden of mental disorders and other disorders of the brain in Europe 2010. Eur Neuropsychopharmacol 2011;21(9):655-79.
  2. Gustavsson A, Svensson M, Jacobi F, et al. Cost of disorders of the brain in Europe 2010. Eur Neuropsychopharmacol 2011 Oct;21(10):718-79. 
  3. Whiteford HA, Ferrari AJ, Degenhardt L, Feigin V, Vos T. The global burden of mental, neurological and substance use disorders: an analysis from the Global Burden of Disease Study 2010. PLoS One 2015;10(2):e0116820. 
    Se realizó una revisión sistemática de publicaciones para evaluar los datos de prevalencia de diversos trastornos mentales, neurológicos y de consumo de sustancias.  Se utilizó una herramienta de metarregresión bayesiana para evaluar la prevalencia de estos trastornos al margen de años de vida con discapacidad (AVD), años de vida perdidos por la mortalidad (APM), y años de vida ajustados en función de la discapacidad (AVAD).  Los investigadores observaron que, en 2010, los trastornos mentales, neurológicos y de consumo de sustancias representaron el 10,4 % de los AVAD globales, el 2,3 % de los APM globales y el 28,5 % de los AVD globales, convirtiéndolos en la principal causa de los AVD. Los trastornos mentales representaron la mayor proporción de AVAD (56,7 %), seguidos de los trastornos neurológicos (28,6 %) y los trastornos de consumo de sustancias (14,7 %).
  4. Hayden EC. Is the $1,000 genome for real? Disponible en: http://www.nature.com/news/is-the-1-000-genome-for-real-1.14530. January 14, 2014.
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    Este estudio examinó la asociación entre el lugar de crianza y la incidencia de la esquizofrenia utilizando datos de 49 000 varones indexados en el registro nacional sueco de atención psiquiátrica. Observaron que la incidencia de la esquizofrenia era 1,65 veces mayor entre los hombres criados en las ciudades que en aquellos que habían tenido una crianza rural, incluso después de ajustarse a otros posibles factores de confusión, como el consumo ilícito de drogas y los antecedentes familiares de otros enfermedades psiquiátricas.
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    En este estudio, los investigadores utilizaron resonancias magnéticas funcionales (RMf) en una muestra de 32 personas criadas en zonas rurales y urbanas para evaluar el impacto neuronal de crecer en un ambiente urbano sobre el proceso del estrés social.  Constataron que vivir en una ciudad estaba asociado a una mayor actividad de la amígdala, mientras que crecer en un ambiente urbano afectaba a la corteza cingulada anterior pregenual (pACC), una región clave para la regulación de la actividad de la amígdala, el afecto negativo y el estrés. Los resultados observados en la muestra de 32 personas fueron replicados en muestras separadas de 23 y 24 personas, respectivamente. Este fue el primer estudio en ilustrar el vínculo entre vivir en un ambiente urbano y la capacidad de procesar el estrés social.  También fue el primero en sugerir que las regiones cerebrales difieren en la vulnerabilidad de vivir en una ciudad como un factor de riesgo a lo largo de la vida.
  22. Haddad L, Schäfer A, Streit F, Lederbogen F, Grimm O, Wüst S, Deuschle M, Kirsch P, Tost H, Meyer-Lindenberg A. Brain structure correlates of urban upbringing, an environmental risk factor for schizophrenia. Schizophr Bull 2015;41(1):115-22.
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    Este estudio examinó datos de los ingresos familiares en los Estados Unidos junto con datos de mortalidad de los registros de defunción con el fin de examinar la relación entre los ingresos y la esperanza de vida.  Los investigadores constataron que ingresos más altos estaban asociados a una mayor longevidad a lo largo de la distribución de ingresos. También observaron que la desigualdad en la esperanza de vida aumentaba con el paso del tiempo y que la esperanza de vida de personas con bajos ingresos variaba sustancialmente en todas las áreas del país.  Por último, señalaron que las diferencias en la esperanza de vida estaban correlacionadas con los comportamientos en materia de salud y las características del área local. 
  25. Gianaros PJ, Horenstein JA, Cohen S, et al. Perigenual anterior cingulate morphology covaries with perceived social standing. Soc Cogn Affect Neurosci 2007;2(3):161-73.
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    Se realizó un metanálisis con el objetivo de examinar el papel de las relaciones sociales en el riesgo de mortalidad.  Se examinaron un total de 148 estudios, observando que las relaciones sociales sólidas tenían un impacto significativo en la disminución del riesgo de mortalidad.  Esta asociación fue más fuerte para medidas complejas de integración social (CP = 1,91; IC del 95 %: 1,63 a 2,23) y más baja para los indicadores binarios de situación residencial (vivir solo frente a vivir con otras personas) (CP = 1,19; IC del 95 %: 0,99 a 1,44).  Los investigadores concluyeron que tener relaciones sociales sólidas tiene un efecto comparable en el riesgo de mortalidad a los factores de riesgo más conocidos, como el uso de la nicotina o el abuso de sustancias familiares.
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    El objetivo de este estudio fue pronosticar la carga global de la enfermedad de Alzheimer (EA) y evaluar el impacto potencial de las intervenciones que retrasan la aparición o progresión de la enfermedad.  Utilizando estudios epidemiológicos sobre la EA, los investigadores señalaron que la prevalencia global de la EA fue de 26,6 millones en 2006 y que se cuadruplicaría en el 2050, lo que significa que 1 de cada 85 personas en todo el mundo vivirán con EA. Concluyeron que la mejora de los tratamientos o las estrategias preventivas que conllevan el retraso en la aparición y la progresión de la EA podrían reducir significativamente la carga general asociada a la EA.
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