Desarrollo de fármacos para la enfermedad de Alzheimer

Este artículo, escrito por Serge Gauthier y Pedro Rosa-Neto, ambos del Centro McGill de Estudio del Envejecimiento (McGill Center for Studies in Aging), Montreal, Canadá, es una visión general del desarrollo de fármacos en la enfermedad de Alzheimer (EA) de aparición temprana y tardía, definida por una edad de 65 años en el momento de la aparición de los síntomas. Existe cierto solapamiento, pero también existen diferencias significativas en estas poblaciones (Figura 1).

 

Comparación entre la EA de aparición temprana y tardía

Situación actual del tratamiento para la EA

Existen dos tipos de fármacos actualmente aprobados por los organismos reguladores en todo el mundo para el tratamiento sintomático de la demencia debido a la EA: inhibidores de la colinesterasa (IC) y un antagonista del receptor NMDA. Las directrices para el mejor uso de estos fármacos se han publicado basándose en las mejores evidencias disponibles (por ejemplo, las de la Conferencia del Consenso Canadiense para el Diagnóstico y Tratamiento de la Demencia [Canadian Consensus Conference on the Diagnosis and Treatment of Dementia], Gauthier et al 2012, Figura 2).

Resumen de recomendaciones sobre el uso de fármacos sintomáticos en la EA

Se ha demostrado que estos fármacos son relativamente seguros a pesar de su uso en pacientes mayores con comorbilidades como enfermedad cardíaca (Figura 3).

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Fármacos actuales para la EA

La falta de una aprobación reciente (han pasado más de 10 años) por parte de los organismos reguladores de nuevos fármacos contra la EA no refleja una falta de actividades de investigación. Existen varias razones que explican la ausencia de ensayos clínicos positivos en el tratamiento de la EA (Gauthier et al, 2016), incluyendo altas tasas de fracaso en la selección debido a que (a menudo) se requiere positividad de amiloide en los criterios de inclusión. Otros desafíos incluyen la heterogeneidad de las demencias de aparición tardía, con patologías coexistentes de cuerpos de Lewy, amiloide, tau y vascular. Además, los grupos de control en los ensayos clínicos con tratamientos estándar también son relativamente estables y, por lo tanto, requieren estudios de mayor duración. Sin embargo, es alentador que se hayan estudiado varios fármacos modificadores de la enfermedad y sintomáticos putativos, y que actualmente se estén estudiando muchos otros (Cummings et al 2016).

Estado actual del diagnóstico de la EA

Es justo decir que el diagnóstico de la EA ha progresado en los últimos 10 años a un ritmo más rápido que su tratamiento, en gran parte gracias al grupo de trabajo internacional (International Working Group, IWG) dirigido por Bruno Dubois, seguido de publicaciones de grupos de trabajo del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento y la Asociación de Alzheimer (National Institute of Aging & Alzheimer Association, NIA-AA). Los hitos históricos en el diagnóstico moderno de la EA se enumeran en la Figura 4

Hitos históricos en el diagnóstico moderno de la EA

Estos criterios de diagnóstico tenían la finalidad de acelerar la investigación sobre la EA a lo largo de sus fases, pero existía el riesgo de hacer un uso clínico de estos criterios sin la validación adecuada de su valor predictivo. Esto fue particularmente cierto con la imagen de TEP de amiloide que se puso disponible a nivel comercial fuera de los centros académicos donde se dispone de supervisión ética y se usan protocolos de divulgación cuidadosamente diseñados. Afortunadamente, las buenas colaboraciones entre la FDA y las empresas que distribuyen los ligandos amiloides han reducido el riesgo de reacciones catastróficas derivadas de la malinterpretación de una “exploración positiva en amiloide” como un diagnóstico definitivo de EA (Grill et al, 2017). Además, el uso de imágenes de TEP de amiloide (o mediciones de β42 en el LCR) es ahora una práctica estándar en la inclusión de voluntarios en muchos estudios de la EA, y aunque generalmente no se divulgan resultados individuales, se puede hacer si se aplican protocolos de divulgación apropiados

Se han establecido varios biomarcadores para la EA, incluyendo marcadores fisiopatológicos (TEP de amiloide, β42 en el LCR), marcadores neurodenerativos (TEP de glucosa, TEP de tau, RM, tau en el LCR), y otros que pueden ser marcadores potenciales de actividad de la enfermedad (incluyendo marcadores TEP y de inflamación en el LCR).

Estrategias de prevención para personas con alto riesgo

El campo de la EA se ha beneficiado de estudios observacionales a gran escala como la Iniciativa de Neuroimagen en la Enfermedad de Alzheimer (Alzheimer Disease Neuroimaging Initiative, ADNI, Weiner et al, 2017) con un estudio observacional en sujetos sin deterioro cognitivo, con deterioro cognitivo leve o demencia precoz debido a la EA. La política de uso compartido de datos de la ADNI a investigadores de todo el mundo ha conducido a hallazgos importantes, como la patología subyacente de la EA que está presente mucho antes de que la demencia se haya manifestado clínicamente. Un ejemplo del impacto de la ADNI es la demostración de un efecto sinérgico de las patologías de β-42 y tau en personas asintomáticas con riesgo, así como en personas con deterioro cognitivo leve (Pascoal et al, 2017a; b).

Estos biomarcadores pueden conducir a tratamientos preventivos que son personalizados, como por ejemplo, tratar los factores patológicos más activos para esa persona en la fase actual de su enfermedad. El mejor ejemplo sería la neuroinflamación, que es silenciosa pero que está muy presente en el cerebro en la fase asintomática de la EA, ahora detectable por ligandos específicos de la TEP y por la exploración del LCR, y es potencialmente tratable con fármacos antiinflamatorios no esteroideos.

Los factores genéticos en la EA incluyen las mutaciones autosómicas dominantes raras (PS1, PS2, APP) que causan la aparición temprana de la EA, y el genotipo común (aproximadamente el 15 % de la población) de la apolipoproteína E4 que aumenta el riesgo de aparición tardía de la EA alrededor de los 70 años. Las personas homocigóticas (e4/e4) tienen un riesgo aún mayor a la edad de 65 años, lo que ha llevado a hacer ensayos clínicos específicos para esa población. Dado que la prevalencia de ApoE-e4/e4 es relativamente rara (3 % de la población general; 15 % de los pacientes con EA), se han puesto en marcha nuevas estrategias de reclutamiento, como los registros en los que voluntarios pueden enviar por correo un hisopo con una muestra de saliva y aceptar en principio que se contactará con ellos si hay un estudio preventivo adecuado con su estado de riesgo. Comités éticos, legales y del impacto social (Ethical, Legal, Social Impact, ELSI) como el respaldado por los Institutos Canadienses de Investigación Sanitaria (Canadian Institutes for Heath Research) a través del Consorcio Canadiense sobre Neurodegeneración en el Envejecimiento (Canadian Consortium on Neurodegeneration in Aging) llevan a cabo una cuidadosa supervisión ética de estos registros, el intercambio de datos y la divulgación de los resultados genéticos.

Para las personas portadoras de las mutaciones PS1, PS2 o APP que causan la aparición temprana de la EA, se están llevando a cabo programas de investigación específicos, como la Red del Alzheimer Dominantemente Hereditario (Dominantly Inherited Alzheimer Network, DIAN) dirigida por Ronald Bateman (Bateman et al, 2012) y el Registro de Columbia (Columbia Registry) (Rios-Romenets et al, 2016); ambos están realizando ensayos clínicos aleatorizados con fármacos antiamiloides.

Finalmente, se debe mencionar el caso especial de pacientes con síndrome de Down (trisomía 21). Dado que la proteína precursora del amiloide se localiza en el cromosoma 21, lo que resulta en una producción de amiloide excesiva, el síndrome de Down se asocia a la demencia sintomática que a menudo se produce a una edad más temprana (alrededor de los 50 a los 55 años) (Castro et al, 2017). Hay estudios en marcha con esta población utilizando la inmunización activa antiamiloide.

Por lo tanto, es posible imaginar una evaluación individual del riesgo de la EA en una etapa posterior de la vida y administrar tratamientos proporcionales a su riesgo (Figura 5).

Evaluación personalizada del riesgo de EA en personas asintomáticas

Estrategias de prevención para la población general

Se han establecido factores de protección para la EA de aparición tardía, donde la edad avanzada es claramente el factor de riesgo más importante (Figura 6). La prevención primaria de la EA es la estrategia más prometedora desde el punto de vista de la salud pública (Berr, 2016), y los planes nacionales contra la demencia en muchos países están fomentando una mayor formación y estilos de vida más saludables. La disminución de la prevalencia de la demencia en los Estados Unidos entre los años 2000 y 2012 se atribuye principalmente a un aumento de los logros en formación (Langa et al, 2016), y otros países están notificando reducciones que se atribuyen a un control más estricto de los factores de riesgo vascular al llegar a la madurez (Prince et al, 2016).

Factores de protección contra la EA

Conclusiones

Aunque en los últimos 10 años no se han introducido en el mercado nuevos tratamientos farmacológicos para la EA y no se prevé que haya en el futuro ningún fármaco curativo contra la EA, se han registrado avances significativos en la definición biológica de la EA, lo que permite realizar estudios de prevención en fases asintomáticas en riesgo o mínimamente sintomáticas de la EA.

La reasignación de fármacos más antiguos que actúan sobre la inflamación o la modificación de los efectos del transporte deficiente del colesterol podría tener más éxito en la población general en riesgo que los fármacos antiamiloides, que podrían ser solo útiles en la EA de aparición temprana. Dadas las numerosas evidencias que destacan la eficacia de los factores de protección contra el desarrollo de la demencia, se deben establecer planes nacionales contra la demencia o difundirse a nivel mundial (Shah et al, 2016). Ya se están redactando modelos económicos sanitarios de posibles ahorros de dichas intervenciones (Gustavsson et al, 2017).

Referencias
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