Depresión: función cognitiva la próxima frontera

¿Los pacientes que ‘se sienten mejor’ necesariamente ‘lo hacen mejor’? Reconociendo el papel del deterioro cognitivo en la evaluación y el tratamiento de la depresión

En febrero de 2015, Sidney Kennedy dio una presentación en el Lundbeck Institute sobre el tema ‘Neurocognición y función: ¿la próxima frontera en el tratamiento del trastorno depresivo mayor?’. Kennedy, profesor de psiquiatría en el Hospital St Michael y en la Universidad de Toronto, Canadá, ha tratado la depresión durante más de tres décadas y durante este período ha observado un cambio en los objetivos de tratamiento. Este artículo resalta los puntos clave de su presentación.

Objetivos​

  • Identificar dificultades cognitivas específicas en pacientes con TDM​

  • Considerar los síntomas + la función cognitiva  +  la función en su evaluación y los planes de manejo

Cambiar el pensamiento para mejorar el pensamiento

Ha habido un cambio en el objetivo de tratamiento de reducir los síntomas para alcanzar la remisión funcional. El objetivo es que un paciente recupere una vida de alta calidad. Cuando se les pregunta por los resultados que más valoran, los pacientes con depresión dan prioridad a tener una salud mental positiva, lo que incluye optimismo, vigor y confianza en sí mismos, sentirse como siempre, y recuperar los niveles normales de funcionamiento en su casa y el trabajo. Según la encuesta de Zimmerman et al1, estas características, desde la perspectiva del paciente, están por encima de la reducción en los síntomas de la depresión per se.

Objetivos de tratamiento de los pacientes

La función cognitiva es fundamental para tener una salud mental positiva y el funcionamiento que tanto valoran los pacientes, y es un aspecto de la depresión que hemos descuidado. En el tratamiento de la depresión, generalmente hacemos un trabajo razonablemente bueno: con criterios clásicos basados en la reducción de los síntomas, la tasa de respuesta al tratamiento de primera línea es de alrededor del 50 %. Pero siempre podemos hacerlo mejor. Se están utilizando tratamientos homogéneos para combatir un trastorno heterogéneo, y actualmente no existen medidas biológicas objetivas en las que basar el diagnóstico, el pronóstico o la selección del tratamiento.

Una forma de mejorar los resultados de los pacientes es tener en cuenta la función cognitiva (así como los principales síntomas depresivos) a la hora de evaluar a los pacientes, diseñar planes de manejo y evaluar la respuesta.

Los objetivos en evolución se centran en la función

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Depresión: función cognitiva la próxima frontera

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Nuevos objetivos para el tratamiento del TDM
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Referencias

Las últimas dos décadas han visto como los objetivos de tratamiento se han ampliado pasando de centrarse en el alivio de los síntomas de la depresión a incluir la remisión funcional y cognitiva y la calidad de vida

CdV: calidad de vida

McIntyre RS. J Clin Psychiatry 2013; 74 Supl 2:14-8

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¡Lo que quieren los pacientes!
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Referencias

Cuando se les pregunta acerca de los resultados que valoran, los pacientes con depresión mencionan tener una salud mental positiva y volver a tener sentimientos normales y a desenvolverse con normalidad en su casa y el trabajo. A la ausencia de síntomas de depresión en sí mismos se le dio una prioridad menor

 

Zimmerman M. et al. Am J Psychiatry. 2006; (1):148-50.

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TDM: Tratamientos Homogéneos para un Trastorno Heterogéneo
  • La tasa de respuesta al tratamiento de primera línea es del 50 %

  • Muchos pacientes son resistentes al tratamiento

  • No existen medidas biológicas objetivas en las que basar el diagnóstico, el pronóstico o la selección del tratamiento​

Teniendo en cuenta la función cognitiva

Durante años, nos hemos centrado en la depresión como un trastorno del estado de ánimo, y en características como la anhedonia. Hemos tendido a creer que cualquier déficit cognitivo es secundario a la depresión, y que va a desaparecer una vez que se ha levantado el estado de ánimo deprimido. Además, en un nivel práctico, los problemas cognitivos se han visto como difíciles de evaluar, ya que se considera que las pruebas neuropsicológicas requieren mucho tiempo. Ahora podemos desafiar todas estas opiniones.

¿Por qué se ha ignorado la función cognitiva en la depresión en el pasado?​

  • Creencia de que la disfunción cognitiva no es una característica principal de la depresión

  • La esquizofrenia y la demencia son trastornos de la función cognitiva, la depresión y el trastorno bipolar son trastornos del estado de ánimo

  • Las pruebas de neuropsicología requieren mucho tiempo y ¿en qué son relevantes?

  • ¿Se puede tratar?​

  • ¿No remite la “pseudodemencia”?​

Por qué se debe explorar la función cognitiva en la depresión, y no ignorarla

  • Reconocimiento de los costes sanitarios y de empleo vinculados a la depresión​

  • La neurocognición está directamente asociada a los resultados funcionales

  • ​​​​​Los déficits cognitivos

    • podrían ser anteriores a la aparición de la depresión mayor

    • contribuyen al deterioro durante el episodio depresivo

    • predicen peores resultados funcionales incluso después de la respuesta a los síntomas y remisión

  • La “pseudodemencia” asociada a la depresión no desaparece simplemente cuando el estado de ánimo mejora

  • Los costes de la depresión incluyen el deterioro cognitivo 

Los costes de la depresión incluyen el deterioro cognitivo

Los avances en las técnicas de neuroimagen están revelando los neurocircuitos detallados implicados

  • Los antidepresivos difieren en su impacto en la función cognitiva

  • Los nuevos tratamientos no farmacológicos pueden mejorar los resultados cognitivos, y por lo tanto, los resultados funcionales

Una revisión reciente de Rock et al2 planteó la cuestión de si el deterioro cognitivo debe considerarse una característica principal de la depresión que podría ser un objetivo de tratamiento valioso. Se concluyó que tanto el estado de ánimo bajo como el deterioro cognitivo están asociados con un funcionamiento psicosocial deficiente, y que el deterioro cognitivo representa una característica principal de la depresión que no debe considerarse secundario a los síntomas de estado de ánimo bajo.

Los déficits cognitivos y la pérdida de función resultante son un gran problema para una persona y para la sociedad en su conjunto. Hay importantes costes sanitarios y de empleo vinculados a la depresión. El impacto en el rendimiento laboral se destaca en un estudio observacional de Koopmans et al.3 Entre 2002 y 2005, evaluaron al 15 % de la población trabajadora holandesa e identificaron 9910 nuevos episodios de ausencia debido a la depresión. La duración media de la ausencia por enfermedad debida a síntomas depresivos fue de 200 y 213 días en hombres y mujeres, respectivamente. La tasa de cronicidad (1 año de ausencia) fue del 24 %.

Evidencia de déficits cognitivos en la depresión

Existen evidencias suficientes sobre la naturaleza y el alcance del deterioro cognitivo en la depresión, y de su correlación con la neuro-anatomía y la función.

Los síntomas depresivos pueden asociarse con un mayor riesgo de padecer demencia.4 En un seguimiento de 5-7 años de personas deprimidas, el riesgo relativo de padecer demencia fue de 3,93.5

La depresión está asociada a varios déficits cognitivos incluyendo memoria de trabajo, función ejecutiva, memoria episódica y velocidad de procesamiento.6Un estudio de más de 8000 pacientes ambulatorios sugiere que la capacidad de la memoria diferida disminuye progresivamente con el número de episodios depresivos anteriores.7

 

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Depresión: función cognitiva la próxima frontera

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Ausencia por enfermedad debido al TDM
  • Evaluación del 15 % de la población trabajadora holandesa con episodios de ausencia (n = 9910) debido a la depresión entre abril de 2002 y noviembre de 2005​

  • La duración media de la ausencia por enfermedad fue de 200 días en hombres y 213 días en mujeres

  • Los empleados de mayor edad tuvieron ausencias con una duración más larga

  • Los síntomas depresivos tuvieron una tasa de cronicidad estimada (1 año de ausencia) del 24 %

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Evidencias de disfunción neuropsicológica en la depresión
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Referencias

Existen evidencias de que la disfunción neuropsicológica abarca muchos dominios cognitivos

Los efectos sobre la función cognitiva social, por ejemplo, también pueden ser importantes

  • Bien documentados para
    • memoria
    • velocidad de procesamiento
    • función ejecutiva

Los efectos sobre la función cognitiva social, por ejemplo, también pueden ser importantes

  • los pacientes con depresión tienen una percepción alterada de las señales emocionales como la expresión facial y el movimiento corporal

 

0  básicamente no existe; 0/+ = mal documentada, ambigua, leve y/o variable; + = constantemente presente pero no pronunciada; ++ = una característica común, marcada; ? = no claramente evaluada

Millan ML, et al. Nat Rev Drug Discov. 2012;11(2):141-68

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La función de la memoria disminuye con el aumento del número de episodios depresivos mayores
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Referencias

Un estudio en pacientes ambulatorios con TDM (n = 8229) sugiere que la capacidad de la memoria diferida disminuye progresivamente con el número de episodios depresivos anteriores.

  • entre 1800 pacientes deprimidos en remisión, que habían respondido durante 6 semanas, el número de palabras recordadas estuvo relacionado con el número de episodios anteriores
  • las capacidades de la memoria diferida disminuyeron un 2-3 % por cada episodio anterior

Gorwood P. et al. Am J Psychiatry 2008; 165(6): 731-9

Heredabilidad de los déficits cognitivos en el TDM

Los investigadores también han trabajado con datos de registros de gemelos daneses.8

  • Registro de gemelos danés vinculado al Registro Central de Investigaciones Psiquiátricas
  • 94 gemelos idénticos y fraternos con alto riesgo frente a 88 gemelos con bajo riesgo
  • Ensayos completados A+B y Stroop
  • ​​​​Los miembros psicológicamente sanos de un par gemelos en el que el otro miembro tenía depresión demostraron un funcionamiento más bajo en varias medidas de la función cognitiva.
  • En el caso de la función ejecutiva, el efecto en pares monozigóticos fue mayor que en los pares dizigóticos.
  • Los resultados sugieren la heredabilidad de déficits cognitivos en el TDM, y respaldan la hipótesis que el deterioro cognitivo está presente antes de la aparición del trastorno afectivo..

Perdida de Densidad de la Corteza y Déficits Neurocognitivos en el TDM

Un estudio de cohortes de tres generaciones de 131 participantes que tenían riesgo familiar alto o bajo de desarrollar TDM y una RM estructural9 identificó un endofenotipo cerebral para el TDM que incluye la pérdida de densidad de la corteza en el hemisferio derecho lateral y en el hemisferio izquierdo medial en el TDM y en grupos de alto riesgo. La magnitud la pérdida de densidad de la corteza se correlaciona con la falta de atención y la mala memoria visual para los estímulos sociales

Activación anormal del hipocampo en el TDM

También se ha observado una activación anormal del hipocampo en el TDM.10 Milne y colaboradores compararon a los pacientes que experimentaron 3 o más episodios depresivos previamente tratados (n = 22) con controles comparables en edad y sexo (n = 18). Se recogieron datos funcionales de RM mientras los participantes realizaban una tarea de disociación del proceso de memoria de recuerdo. La activación del giro parahipocampal izquierdo y de la cabeza hipocampal derecha fue mayor en los controles en comparación con los pacientes con TDM, lo que sugiere que el cerebro de pacientes deprimidos tiene que “trabajar más duro” para alcanzar el mismo resultado.

 

Un mejor estado de ánimo y una mejor función cognitiva no van de la mano

Es fundamental que dejemos de aceptar la opinión de que los deterioros cognitivos desaparecerán invariablemente con el éxito del tratamiento. Rock y colaboradores evaluaron si la cognición es una característica central de la depresión que puede ser un objetivo de tratamiento2 El metanálisis utilizó la batería automatizada de pruebas neuropsicológicas de Cambridge (CANTAB) para evaluar la función cognitiva en pacientes con depresión durante estados sintomáticos y de remisión.

  • Todos los sujetos (700 TDM, 700 controles sanos)
    Función ejecutiva, memoria y atención
  • Sin medicar (270 TDM, 270 controles sanos)
    Función ejecutiva y atención
  • TDM en remisión (170 TDM, 170 controles sanos)
    Déficits significativos en la función ejecutiva y la atención​​

Se observaron déficits cognitivos en la función ejecutiva, memoria y atención en los sujetos con TDM en relación a los controles. Además, los déficits moderados en la función ejecutiva, la atención y la memoria persistieron en pacientes en remisión. Esto indica que el deterioro cognitivo se produce independientemente del estado de ánimo bajo. En comparación con los 170 sujetos de control sanos, siguieron persistiendo déficits significativos en la función ejecutiva y la atención a pesar de la resolución de los síntomas del estado de ánimo. Los problemas cognitivos no se resuelven necesariamente en sincronía con otros elementos básicos de la depresión. Los autores concluyen que el deterioro cognitivo no puede considerarse totalmente secundario a los síntomas de estado de ánimo bajo, y que puede ser un objetivo valioso para futuras intervenciones.

Identificar un problema es el primer paso para tratarlo. Es cierto que las pruebas neuropsicológicas solían llevar mucho tiempo, pero las nuevas baterías de pruebas cognitivas ahora se pueden completar en 10-15 minutos, y algunas pueden autoadministrarse.

Medición de los Déficits Cognitivos

En términos de tratamiento, Christopher Bowie y colaboradores están mostrando beneficios utilizando un sistema informatizado que involucra a los pacientes en tareas tipo juego que duran 90 minutos y que se relacionan con áreas de la función cognitiva identificadas previamente por requerir atención.11

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Depresión: función cognitiva la próxima frontera

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Medición de los déficits cognitivos
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Los déficits cognitivos se pueden evaluar mediante la notificación por parte del propio paciente. Pero, dada la naturaleza de la depresión, incluyendo la tendencia al sesgo negativo, esto puede que no sea tan útil como las pruebas neuropsicológicas objetivas.

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Pruebas neuropsicológicas para medir los resultados en los dominios cognitivos afectados en el TDM
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Referencias

DSST = prueba de sustitución de símbolos y dígitos (Digital Symbol Substitution Task)
RAVLT: prueba de aprendizaje auditivo verbal de Rey (Rey Auditory Verbal Learning Test)

McIntyre RS, et al, 2014,. J Neuropsychopharmacol

Abordando los Déficits Cognitivos en el TDM

Nuestra elección de antidepresivos también puede tener un impacto positivo o negativo en los síntomas cognitivos en la depresión, dependiendo de su mecanismo de acción.

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Abordando los déficits cognitivos en el TDM: remediación cognitiva
  • Posible objetivo para ejercitar vías específicas con el fin de remediar áreas específicas de la función cognitiva.​

  • Métodos: Usar estrategias conductuales para mejorar una variedad de dominios neuropsicológicos como la memoria y el funcionamiento ejecutivo ​

  • Técnicas: sesiones de entrenamiento del control cognitivo,  juegos de ordenador, debate en grupo, deberes, aplicación a situaciones de la vida real​

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Nuevos objetivos para el tratamiento del TDM
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Referencias

La función cognitiva es fundamental para tener una salud mental positiva y el funcionamiento que tanto valoran los pacientes. Una forma de mejorar los resultados es tener en cuenta la función cognitiva a la hora de evaluar y manejar a los pacientes y evaluar la respuesta. Esto se refleja cada vez más en los nuevos objetivos terapéuticos.

CdV: calidad de vida

 

 

McIntyre RS. J Clin Psychiatry. 201; 74 Suppl 2: 14-18

Ejemplos de pruebas relevantes para los dominios cognitivos afectados por el TDM

  • Prueba de sustitución de símbolos y dígitos: función ejecutiva, velocidad de procesamiento y atención

  • Prueba de aprendizaje auditivo verbal de Rey: aprendizaje y memoria

  • Inventario de quejas cognitivas de British Columbia: memoria, concentración, velocidad de pensamiento, resolución de problemas

Referencias
  1.   Zimmerman M et al. How should remission from depression be defined? The depressed patient's perspective. Am J Psychiatry. 2006;163(1):148-50.

  2. Rock PL et al. Cognitive impairment in depression: a systematic review and meta-analysis. Psychol Med. 2014;44(10):2029-40.
    Los autores evaluaron si el deterioro cognitivo es una característica principal de la depresión que podría ser un objetivo de tratamiento. Este metanálisis utilizó la batería automatizada de pruebas neuropsicológicas de Cambridge (Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery, CANTAB) para evaluar la función cognitiva en pacientes con depresión durante los estados sintomáticos y de remisión. Se observaron déficits cognitivos en la función ejecutiva, memoria y atención en el TDM en relación con los controles. Además, los déficits moderados en la función ejecutiva, la atención y la memoria persistieron en pacientes en remisión. Esto indica que el deterioro cognitivo se produce independientemente del estado de ánimo bajo. Los autores concluyen que el deterioro cognitivo no puede considerarse totalmente secundario a los síntomas de estado de ánimo bajo, y que puede ser un objetivo valioso para futuras intervenciones.

  3. Koopmans PC et al. Sickness absence due to depressive symptoms. Int Arch Occup Environ Health. 2008;81(6):711-9.

  4. Barnes DE et al. Depressive symptoms, vascular disease, and mild cognitive impairment: findings from the Cardiovascular Health Study. Arch Gen Psychiatry. 2006;63(3):273-9.

  5. Sáez-Fonseca JA et al. Long-term outcome of depressive pseudodementia in the elderly. J Affect Disord. 2007;101(1-3):123-9.

  6. Millan MJ, et al. Cognitive dysfunction in psychiatric disorders: characteristics, causes and the quest for improved therapy. Nat Rev Drug Discov. 2012;11(2):141-68.
    Esta revisión analiza críticamente la cuestión de la disfunción cognitiva en los trastornos psiquiátricos, incluyendo el TDM, y resalta los desafíos y oportunidades para mejorar la función cognitiva en personas que padecen trastornos psiquiátricos. Se presentan evidencias de que la depresión está asociada a varios déficits cognitivos incluyendo memoria de trabajo, función ejecutiva, memoria episódica y velocidad de procesamiento.

  7. Gorwood P et al. Toxic effects of depression on brain function: impairment of delayed recall and the cumulative length of depressive disorder in a large sample of depressed outpatients. Am J Psychiatry. 2008;165(6):731-9.
    Este estudio evaluó el impacto de la depresión en la función del hipocampo. Más de 8000 pacientes ambulatorios con TDM fueron sometidos a pruebas de memoria diferida. Esta función de la memoria está particularmente relacionada con la integridad del hipocampo. La capacidad de la memoria diferida disminuyó progresivamente con el número de episodios depresivos anteriores. Esto sugiere que la neurotoxicidad puede vincular la depresión con el deterioro cognitivo.

  8. Christensen MV et al. Cognitive function in unaffected twins discordant for affective disorder. Psychol Med. 2006;36(8):1119-29.

  9. Peterson BS et al. A brain-based endophenotype for major depressive disorder. Annu Rev Med. 2011;62:461-74.
    Peterson y Weissman identificaron un endofenotipo basado en el cerebro en el TDM que incluye pérdida de densidad de la corteza en el hemisferio derecho lateral y el hemisferio izquierdo intermedio, así como hipoplasia bilateral de la materia blanca frontal y parietal. Estas anomalías se observaron mediante RM estructurales en una cohorte multi-generacional de 131 participantes que no tenían TDM, pero que tenían un mayor riesgo familiar de desarrollar la enfermedad. Los participantes con esta anomalía también tenían problemas substanciales con la atención y la memoria en cuanto a los estímulos sociales visuales.

  10. Milne AM et al. Abnormal hippocampal activation in patients with extensive history of major depression: an fMRI study. J Psychiatry Neurosci. 2012;37(1):28-36.
    Los autores plantearon la hipótesis de que, en comparación con los controles, los pacientes con un curso prolongado de TDM (3 o más episodios previamente tratados) demostrarían una reducción en la activación del hipocampo en la resonancia magnética funcional (RMf) durante una tarea de memoria de recuerdo. Los controles demostraron un aumento de la activación del giro parahipocampal izquierdo y del hipocampal derecho en comparación con los pacientes con TDM durante los ensayos de memoria de recuerdo. Este hallazgo sugiere que estas regiones pueden ser sensibles al impacto de la carga de la enfermedad y a los episodios repetidos de TDM. Estos resultados también se asocian a un deterioro del rendimiento del recuerdo en pacientes con TDM con una participación mermada del hipocampo.

  11. Bowie CR et al. Cognitive remediation for treatment-resistant depression: effects on cognition and functioning and the role of online homework. J Nerv Ment Dis. 2013;201(8):680-5.

  12. McIntyre RS et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of vortioxetine on cognitive function in depressed adults. Int J Neuropsychopharmacol. 2014;17(10):1557-67.

  13. Iverson GL et al. Rapid screening for perceived cognitive impairment in major depressive disorder. Ann Clin Psychiatry. 2013;25(2):135-40.

 

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